Theranostics：具有轻度光热治疗活性的生物启发软硬结合系促进糖尿病骨缺损愈合

在生理上，骨缺损愈合是一个密切协调的过程，涉及多个重叠的阶段:初始炎症和免疫反应、血管生成、成骨分化和骨矿化。然而，在高血糖和缺氧条件下，由于炎症细胞(中性粒细胞和M1型巨噬细胞)分泌过多的活性氧(ROS)和促炎介质(如肿瘤坏死因子-α (TNF-α)和白细胞介素-6 (IL-6))的积累，糖尿病骨缺损的再生往往停滞在炎症阶段。

特别是巨噬细胞作为最重要的先天免疫细胞之一，在这些病理环境下更倾向于向促炎M1表型(经典活化)极化，从而加剧炎症过程，进一步引起氧化应激和细胞损伤。更糟糕的是，促炎M1巨噬细胞和炎症介质的长期积累增加了细菌感染的可能性，如果不加以解决，可能导致骨髓炎等严重后果，加剧炎症的恶性循环。这些极端不利因素可能在很大程度上延缓骨愈合过程，导致骨质流失，给个人、社会和经济造成相当大的负担。

虽然新的治疗方式，如局部使用生物活性药物、外泌体、高压氧治疗或干细胞移植，已经得到了广泛的关注，以促进糖尿病患者的骨愈合，但它们的益处相当有限且存在争议。此外，这些方法在临床实践中的应用还存在一些问题，如初始爆发释放、生物因子容易失活、药物相关并发症、成本高、制造工艺复杂、在糖尿病患者免疫失衡和不受控制的ROS积累条件下疗效低。考虑到这些潜在的局限性，开发新的治疗方案以最大限度地减少这些不良反应并改善伴有长期炎症和高水平ROS的糖尿病性骨缺损的治疗效果尤其具有挑战性和重要性。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38994032/

近日，来自武汉大学中南医院的研究者们在Theranostics杂志上发表了题为“Bioinspired soft-hard combined system with mild photothermal therapeutic activity promotes diabetic bone defect healing via synergetic effects of immune activation and angiogenesis”的文章，该研究强调了光激活软硬结合系统的潜在应用，该系统为糖尿病骨缺损的加速愈合提供了长期的生物物理(轻度光热刺激)和生化(按需离子输送)线索。

糖尿病骨缺损的综合治理仍然是一项重大的临床挑战，因为其不利的再生微环境以炎症加剧、活性氧(ROS)过多、细菌感染、血管生成受损和骨稳态失衡为特征。因此，迫切需要设计一种能够同时实现免疫调节、细菌消除和组织再生的先进多功能治疗平台，以增强糖尿病病理环境下的骨再生。

本研究通过将聚多巴胺修饰的沸石咪唑酯骨架-8负载双网络水凝胶(软基质组分)引入3d打印聚-己内酯(PCL)支架(硬基质组分)中，构建了光活化的软硬联合支架体系(PGCZ)。由此制备了基于双网络水凝胶和3d打印PCL的多功能PGCZ支架，具有高度的细胞外基质模拟微观结构，适宜的生物降解性和力学性能，以及优异的光热性能，具有长期的结构稳定性和骨再生的机械支持。

PGCZ支架的合成

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38994032/

在周期性近红外(NIR)照射下，PGCZ的局部光热效应触发了Zn²⁺的按需释放，与反复的轻度高温共同加速了成骨前细胞的增殖和成骨分化，并有效抑制了细菌的生长和生物膜的形成。此外，光激活的PGCZ系统还具有出色的免疫调节和ROS清除能力，可以调节巨噬细胞的M2极化，驱动功能性细胞因子的分泌，从而在原位形成促再生的微环境，增强血管化。体内实验进一步证明，PGCZ平台结合轻度光热治疗活性显著减弱了局部炎症级联反应，启动了内源性干细胞募集和新生血管，并协调了成骨细胞/破骨细胞平衡，最终加速了糖尿病骨再生。

光激活PGCZ支架加速糖尿病骨愈合的机制示意图

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38994032/

综上所述，本研究成功设计了一种智能光激活软硬结合系统(PGCZ)，该系统基于ZIF-8@PDA纳米系统介导的功能化，具有综合免疫调节、细菌根除、血管重建和骨再生功能，可增强糖尿病骨缺损的愈合。由于结构性能和功能性能的完美结合，工程PGCZ复合支架不仅具有优越的物理性能和光热性能，而且通过温和的光热效应和Zn²⁺的按需释放，重建了有利于再生的微环境。体外生物学实验证实，PGCZ支架系统在适当的近红外照射下，由于微热、水凝胶功能化和Zn²⁺浸出的协同作用，具有出色的细胞相容性、ROS清除和抗菌活性以及成骨能力。(生物谷 Bioon.com）

参考文献:

Minhao Wu et al. Bioinspired soft-hard combined system with mild photothermal therapeutic activity promotes diabetic bone defect healing via synergetic effects of immune activation and angiogenesis. Theranostics. 2024 Jul 1;14(10):4014-4057. doi: 10.7150/thno.97335.