Science论文：SGLT2抑制剂“护心”神秘机制终破解——直接激活PANK1酶，恢复心脏能量工厂

研究人员发现，SGLT2抑制剂——一类最初为治疗糖尿病而开发、现广泛用于心力衰竭的药物——通过激活一种关键酶，帮助心脏细胞更高效地生产和利用能量。该研究今日发表于《Science》，可能解答了关于这些药物长期以来的认知空白，并为心力衰竭的潜在新疗法打开了大门。

这项由宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院研究人员领导的研究发现，SGLT2抑制剂可直接激活心肌细胞中的一种名为PANK1的酶。这种激活可提高辅酶A（CoA）的产量——辅酶A是将营养物质转化为能量所必需的关键分子。研究人员发现，增加辅酶A产量可改善人类心肌细胞的收缩和舒张能力——这两种关键功能在心力衰竭中均受损。

“我们的发现表明，这些药物正在帮助衰竭的心脏恢复其产能能力，”该研究资深作者Zoltan Arany医学/哲学博士说，他是宾大医学院Samuel Bellet心脏病学教授兼生理学系主任。“我们鉴定出PANK1是这些药物的直接靶点，并发现激活这一通路能使心肌细胞工作得更好。这可能解释了许多患者在使用这些药物后所获得的显著益处。”

探明其作用原理

多年来，医生们一直知道SGLT2抑制剂能显著降低心力衰竭患者的住院率和死亡率，但一直难以确切解释其原因——因为这些药物最初的设计靶点是肾脏中的SGLT2蛋白，而非心脏。

利用来自移植受者和供体的人类心脏组织，研究人员发现SGLT2抑制剂提高了心脏利用多种燃料来源的能力，包括糖、脂肪、氨基酸和酮体。这些药物还提高了辅酶A的水平——辅酶A在细胞能量生产中发挥着核心作用。

为了确定其发生机制，研究团队将效应追溯到PANK1——一种调控辅酶A生产中第一步也是最关键一步的酶。研究人员证明，这些药物能物理结合并激活PANK1。

“当我们发现仅激活PANK1就能重现这些药物的许多益处，而阻断该通路则会大幅消除这些益处时，证据尤其令人信服，”该研究合著者、Arany实验室内科住院医师Nicholas Forelli医学博士说。“我们不能完全排除其他贡献机制，但数据强烈支持PANK1是主要驱动因素。”

这一发现可能还有助于解释为何SGLT2抑制剂通常在开始治疗后数天内就开始使心力衰竭患者受益。

令人振奋的前景

尽管对这类药物的研究已持续多年，但PANK1的作用一直未被注意。“说实话，没人想到去查，”Arany说。“研究人员知道这些药物在心脏中起着某种重要作用，但负责这些效应的靶点一直难以捉摸。”

这些发现可能对未来药物开发产生重要影响。虽然SGLT2抑制剂高度有效，但它们可能引起副作用，如尿路感染、脱水，以及极少数情况下的糖尿病酮症酸中毒。“最令人兴奋的可能性之一是开发直接靶向PANK1的药物，”Arany说。“这将使我们能够获得心脏获益，同时可能避免当前疗法的一些副作用。我们目前正在积极开展这项工作。”（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Nicholas Forelli et al, SGLT2 inhibitors activate pantothenate kinase in the human heart, Science (2026). DOI: 10.1126/science.aeh4856.