Cell子刊：类器官研究揭示胰腺癌代谢分型并发现治疗新靶点

研究团队以28例胰腺癌类器官为模型，系统性收集了代谢组学、全基因组学、转录组学、染色质开放性以及药物敏感性信息。利用代谢组学对PDAC进行分型，鉴定了2种代谢亚型，分别富集糖代谢（Glucomet-PDAC）和脂代谢（Lipomet-PDAC）。与Lipomet-PDAC相比，Glucomet-PDAC对化疗更抵抗，同时具有Glucomet-PDAC特征的病人预后更差。

进一步整合多组学发现，GLUT1/ALDOB/G6PD代谢轴在Glucomet-PDAC代谢重编程过程中发挥重要作用。首先，在Glucomet-PDAC中，Glut1高表达，转运更多的葡萄糖进入肿瘤细胞。其次，ALDOB表达的降低释放了G6PD的活性，提高了氧化型戊糖磷酸途径的代谢通量。氧化型戊糖磷酸途径代谢通量的增加在Glucomet-PDAC中合成了更多参与DNA合成原料，诱导了其对化疗药物的耐药性。在Glucomet-PDAC中敲低GLUT1、过表达ALDOB或者敲低G6PD都可以导致细胞对化疗药物敏感性的增加。同样，GLUT1和G6PD的抑制剂在体内外都可增加PDAC对化疗药物的敏感性。

最后，通过虚拟筛选及体内外验证，发现Aurora的两个临床抑制剂MLN8054及Alisertib可以有效抑制G6PD的活性并增加化疗药物的敏感性。该研究揭示了与PDAC化疗敏感性相关的潜在代谢异质性，并通过化疗和GLUT1/ALDOB/G6PD轴抑制剂的组合为化疗耐药性glucomet-PDAC患者开发了一种有希望的药理学策略。

胰腺癌代谢分型及其重编程诱导的耐药模式图