Nature：为何肺部是癌症发生转移的最常见部位？天冬氨酸信号竟是罪魁祸首！

在癌症的世界里，肺部似乎成了癌细胞的“度假胜地”，有超过一半（高达54%）的转移性肿瘤患者会发生肺部癌症转移。是什么让肺部对这些不速之客如此具有吸引力呢？

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Aspartate signalling drives lung metastasis via alternative translation”，揭示了这一神秘现象背后的机制。

比利时鲁汶大学癌症生物学中心的研究团队通过分析侵袭性肺部转移细胞中的基因表达特性，发现了一种被称为替代翻译程序（alternative translation program）的现象。这种程序就像是细胞内部的一个特殊开关，它改变了细胞制造蛋白质的方式，从而促使癌细胞更适应肺部环境，更容易在这里生长繁殖。

研究人员注意到，在乳腺癌小鼠和人类患者的肺部中，氨基酸天冬氨酸（aspartate）的水平显著高于未患癌的小鼠和患者。天冬氨酸通常在血浆中的浓度很低，但在转移性乳腺癌小鼠的肺部却异常丰富。这提示我们，天冬氨酸可能在促进癌细胞肺部转移方面扮演着关键角色。

天冬氨酸诱导的NMDA受体活性或能调节DOHH的表达

天冬氨酸如何帮助癌细胞建立这个“度假胜地”呢？答案出人意料。天冬氨酸并没有直接被癌细胞摄取，而是通过激活一种名为NMDA受体的细胞表面蛋白来触发一系列信号级联反应。这一过程最终导致了一种特殊的蛋白质起始因子eIF5A发生酪氨酸异构化（hypusination），这是一种激活修饰。这种激活使得癌细胞能够启动替代翻译程序，从而改变其环境适应能力，变得更加适合侵袭性生长。

为了验证这一点，研究者们观察了来自转移性乳腺癌患者肺部肿瘤的样本，结果发现与小鼠模型中相似的转化程序。此外，他们还注意到，相比其他器官的转移，能结合天冬氨酸的NMDA受体亚单位在肺部转移灶中的表达水平明显升高。这不仅强调了该研究发现的临床相关性，也表明天冬氨酸信号可能是肺部癌细胞生长的共同特征。

研究负责人Fendt博士解释说：“这种相关性在临床背景下显得尤为重要。令人兴奋的是，目前已有药物可以靶向作用于我们所识别出的机制。这意味着未来有可能将这些基础研究成果转化为临床应用，为治疗肺部癌症转移提供新的策略。”

综上所述，这项研究表明，作为一种经典的生物合成代谢产物，天冬氨酸在肺部环境中不仅能作为构建块参与细胞内的生化反应，还能作为一种细胞外信号分子，通过独特的机制促进癌症转移的侵袭性。这一发现为理解癌症转移提供了新的视角，并为开发新型治疗方法带来了希望。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Doglioni, G., Fernández-García, J., Igelmann, S. et al. Aspartate signalling drives lung metastasis via alternative translation. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-024-08335-7