Science:新研究揭示POT1保护人类染色体端粒机制
来源:生物谷原创 2023-09-19 09:21
在一项新的研究中,来自美国密歇根大学的研究人员观察了DNA损伤识别过程似乎是如何知道需要修复的有害DNA断裂与染色体中保留下来而不需要修复的自然末端(称为端粒)之间的区别。相关研究结果发表在2023年
在一项新的研究中,来自美国密歇根大学的研究人员观察了DNA损伤识别过程似乎是如何知道需要修复的有害DNA断裂与染色体中保留下来而不需要修复的自然末端(称为端粒)之间的区别。相关研究结果发表在2023年8月18日的Science期刊上,论文标题为“Human POT1 protects the telomeric ds-ss DNA junction by capping the 5' end of the chromosome”。
论文通讯作者、密歇根大学分子、细胞与发育生物学教授Jayakrishnan Nandakumar博士说,“如果可能的话,就修复有害DNA断裂,如果不能加以修复,那么细胞就会死亡。你可不想让细胞带着断裂的 DNA 继续分裂。这种修复是正常细胞中发生的事情,这是一件好事。但问题是,染色体中间的断裂和染色体的自然末端,从化学角度讲是一样的,但修复自然末端可能是灾难性的,因为这样我们的染色体就会彼此相连。”
科学家们知道一种名为shelterin的端粒蛋白复合体可以覆盖染色体末端,保护端粒免受DNA损伤反应的影响。虽然生物学家们在大约15到20年前就确定了shelterin,但是人们并不完全了解它是如何保护端粒的。
Nandakumar和他的团队,包括论文第一作者Valerie Tesmer,发现一种名为POT1的shelterin利用一个他们称为“POT-hole”的空腔来隐藏染色体的自然末端,使它不被ATR机制识别为DNA损伤。
虽然人类的染色体大多是双链(ds)的,但是一条链比另一条稍早结束。因此,延伸得稍远的那条链会在染色体末端形成一条单链(ss)尾巴。ds区与ss尾相遇的区域被称为端粒ds-ss交叉区(ds-ss junction)。这意味着端粒 DNA 有三个区段:ds、ss 和 ds-ss 交叉区段。ds-ss交叉区的DNA末端被称为5'末端。
ATR DNA 损伤反应机制能识别具有ds-ss交叉区和ss尾巴的 DNA 断裂。那么,是什么阻止了 ATR 识别端粒的 ds-ss交叉区和ss尾巴呢?人们已经知道POT1能保护端粒的ss尾巴,但如何保护端粒的ds-ss交叉区却不得而知。
这些作者利用一种名为X射线晶体学的方法,能够以三维方式观察到POT1蛋白和DNA 5'末端在ds-ss交叉区的结合情况。特别是,他们能够观察到染色体 5'末端整齐地锁在这个空腔中,从而阻止 ATR机制识别端粒的ds-ss交叉区和ss尾巴。
Tesmer为发现 POT1 的这一功能提供了线索。她梳理了以前的研究,重点关注一篇报告了一个神秘的POT1 DNA 结合位点的论文。Tesmer破译出所涉及的DNA位点是端粒ds-ss交叉区,从而最终发现POT1与端粒ds-ss交叉区结合。
人类POT1在体外结合ds-ss交叉区。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.adi2436。
这些作者通过在POT-hole中引入突变,阻止POT1与端粒ds-ss交叉区结合,从而测试了POT-hole在保护DNA免受损伤反应方面的重要性。这些突变使得ATR DNA 损伤反应机制能够识别端粒,从而展示了为何在染色体末端有完整的POT-hole是很重要的。
Tesmer说,“我们发现POT1能与端粒ds-ss交叉区结合,这拓宽了我们对人类POT1如何保护端粒的认识。”
在研究过程中,这些作者还解开了另一个重要的生物学谜团。小鼠拥有两种版本的 POT1: POT1a和POT1b,但只有POT1a能完全保护染色体末端。为什么 POT1b 不能取代 POT1a 呢?原因在于只有 POT1a 含有 POT-hole,并能与ds-ss交叉区结合。
Nandakumar说,“我们的研究表明人类染色体的 5'末端也被一种蛋白所覆盖。人们以前就已知道这种蛋白能与染色体末端结合。我们只是不知道它在物理上限制了5'末端。如果我们必须修改教科书,展示我们的染色体末端是什么样子,我们应该在5'末端展示一个帽状结构,这个帽状结构就是POT1蛋白。”(生物谷 Bioon.com)
参考资料:
1. Valerie M. Tesmer et al. Human POT1 protects the telomeric ds-ss DNA junction by capping the 5' end of the chromosome. Science, 2023, doi:10.1126/science.adi2436.
2. A POT-hole that protects our chromosome ends
https://news.umich.edu/a-pot-hole-that-protects-our-chromosome-ends/
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