Sci Adv：北京邮电大学赵坤/刘勇发现抗Aβ治疗窗口藏在启动期，脑网络拓扑可提前分层

阿尔茨海默病（AD）代表最常见的年龄相关神经退行性痴呆，表现为记忆和高级认知功能的进行性认知下降。淀粉样蛋白-β（Aβ）级联假说将AD概念化为一个连续的生物学过程，其中Aβ的过度产生逐步驱动下游tau过度磷酸化和聚集，最终导致突触衰竭、神经元丢失和临床痴呆。

这种机制观点将Aβ清除确定为关键治疗靶点，支撑了过去几十年AD研究和药物开发的大部分工作。该策略的核心前提是干预必须在Aβ积累存在但尚未引发广泛下游病理的前驱期进行。

ATN框架是AD连续谱的主要生物学分类方案，通过整合三个关键病理域的生物标志物：Aβ沉积（A）、tau病理（T）和神经退行性变（N）来定义序贯阶段。在该框架内，A+T-N-阶段被视为初始阶段，并被假设代表抗Aβ药物进行治疗干预的最佳窗口。在这一原理指导下，临床试验在不同淀粉样蛋白阳性阶段测试了抗Aβ药物，包括针对AD所致轻度痴呆的EXPEDITION3试验和针对淀粉样蛋白负荷升高但认知正常个体的无症状阿尔茨海默病抗淀粉样蛋白（A4）研究。

与预期相反，solanezumab在这两项试验中均未产生可测量的认知获益，即使在较早的、认知正常的Aβ阳性人群中也是如此。这些结果挑战了传统ATN模型在识别最佳治疗窗口方面的预测效用，提示A+T-N-阶段虽然从病理生理学上被定义，但并不一定对应于干预最有效的潜在生物学过程。

图1.NMF揭示了AD连续体中不同的簇特征（摘自Science Advances ）

静态ATN框架在捕捉AD动态生物学进展方面的局限性，凸显了需要一种更精细的方法。为解决这一空白并增强ATN框架在指导治疗干预方面的效用，作者提出了一个“生物学连续谱”概念，其从根本上区分病理过程与表型表现。这一范式将AD组织为由里程碑分子事件定义的序贯生物学阶段，例如：（i）Aβ沉积触发，（ii）Aβ聚集（以及其他因素）驱动Tau沉积，以及（iii）神经退行性变被激活。

与ATN框架对二元biomarker阈值的静态依赖相反，作者的生物学连续谱模型通过动态分子里程碑监测疾病进展，聚焦于检测活跃的病理级联，而不论起始驱动因素的状态如何。此外，它容纳了超越经典ATN 生物标志物的整合效应，包括其他致病蛋白、内吞功能障碍、胆固醇失调和小胶质细胞激活。

尽管这一生物学连续谱模型更好地捕捉了临床复杂性，但其非表型性质带来了测量挑战。为使这一概念可操作化，必须建立可量化的生物标志物，为推断的病理连续谱提供可测量的锚点，从而在抽象生物学过程与临床现实之间创建可操作的桥梁。

AD长期以来被描述为一种失连接综合征，其中脑区相互作用的破坏构成认知功能障碍的基础。汇聚的证据表明，脑网络塑造神经退行性变的空间模式，并提供病理播散的体内指纹。作者近期的发现表明，脑网络指标在预测疾病进展方面达到与已建立的脑脊液（CSF）生物标志物相当的预后性能。

根据生物学连续谱框架，特定脑网络的功能障碍可能随着不同生物学阶段中不同里程碑的激活而出现。非线性技术的近期进展已将高维脑网络映射到低维流形，称为脑梯度。这些表征反映了与细胞结构、转录组特征和神经退行性病理相一致的生物学连续谱，可能作为检测抽象生物学阶段的神经影像生物标志物。

在本研究中，作者主要纳入轻度认知障碍（MCI）参与者，因为其临床复杂性以及与正常衰老和AD均重叠的病理特征。作者首先使用区域放射组学相似性网络（R2SN）——一种具有稳健生物学基础的结构协方差网络——的脑梯度量化个体脑网络拓扑学。

然后，作者通过结构连接组梯度的数据驱动聚类鉴定了不同的MCI亚组，揭示了发散的网络拓扑学。接下来，作者使用以ATN 生物标志物为锚点的中介分析框架，以亚组特异性CSF蛋白作为潜在中介，来检验这些亚组是否反映了沿生物学连续谱的不同位置。最后，作者通过纵向进展及其与治疗异质性的潜在相关性，探索了生物学连续谱框架的临床应用。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aef3787