Nat Commun：发现鳞状细胞癌免疫逃避的新机制为改进免疫疗法提供了可能

在一项新的研究中，来自中国科学院合肥物质科学研究院、中国科学技术大学和美国南加州大学的研究人员揭示了主调控转录因子——TP63在促进免疫逃避和影响鳞癌免疫疗法疗效方面的肿瘤外源性功能。相关研究结果近期发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Reciprocal inhibition between TP63 and STAT1 regulates anti-tumor immune response through interferon-γ signaling in squamous cancer”。论文通讯作者为中国科学院合肥物质科学研究院的蒋焱熠（Jiang Yanyi）博士和南加州大学的Lin Dechen博士。

诸如抗PD-1/PD-L1抗体之类的免疫疗法大大改善了部分晚期鳞状细胞癌（SCC）患者的治疗效果。然而，低反应率和抗药性也很常见。目前仍不清楚哪些患者能从免疫疗法中获益最多，也不清楚如何设计合理的组合免疫疗法策略，部分原因是SCC肿瘤免疫逃避的分子机制仍未明确。

这项研究首先对 1077 份 SCC 患者样本和 112 个细胞系进行了无偏见的高通量分析。通过分析，这些作者发现干扰素γ/α（IFNγ/α）信号传导是受TP63抑制最显著的途径，而TP63通常在SCC中特异性过度表达。通过整合scRNA-seq、流式细胞术、体内同源小鼠模型和体外共培养数据，他们发现CD8+ T细胞是受TP63调控的主要细胞类型。抑制TP63会导致更多的CD8+ T细胞浸润，并增强对肿瘤的杀伤力。

图片来自Nature Communications, 2024, doi:10.1038/s41467-024-46785-9

在人类 SCC 患者中，TP63 的表达与 CD8+ T 细胞的浸润和活化呈负相关。重要的是，下调 TP63 能显著提高 PD-1 mAb 在 SCC 小鼠模型中的抗肿瘤免疫治疗效果。

从机理上讲，这些作者发现，TP63和STAT1通过共同占据和共同调控各自的启动子和增强子，从而相互抑制，调控IFNγ信号传导。STAT1和TP63之间的相对表达决定了IFNγ信号传导的强度，而IFNγ信号传导通过调节CD8+ T细胞的活性来决定免疫反应。

Jiang博士说，“我们的发现为了解SCC细胞如何逃避免疫监视提供了新的视角，并表明靶向IFNγ-TP63/STAT1轴是提高SCC抗肿瘤免疫治疗效果的一种潜在策略。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Yuan Jiang et al. Reciprocal inhibition between TP63 and STAT1 regulates anti-tumor immune response through interferon-γ signaling in squamous cancer. Nature Communications, 2024, doi:10.1038/s41467-024-46785-9.