《柳叶刀》子刊：全球首个！药物治疗脊髓损伤的临床数据发布，患者出现获益趋势

外伤性脊髓损伤在临床中一直缺乏有效的治疗手段，堪比不杀人的“癌症”，对患者自身及家庭的打击是难以估量的。若能解决这一难题，那堪比发现医学界的“常温常压超导材料”。

干细胞移植[1]、脊髓电刺激[2]、外骨骼机器人[3]，这一个个听起来就很高大上的名词，都己经被尝试用在脊髓损伤的治疗上，但这也从侧面反映出脊髓损伤治疗上的困局。毕竟，要是能吃药解决，何必要费这么大劲去搞这些。

好消息是，通过药物来治疗脊髓损伤似乎不再是遥不可及。

近日，来自耶鲁大学医学院的Stephen M Strittmatter团队，在《柳叶刀·神经病学》杂志发表了首个通过药物促进神经修复来治疗慢性脊髓损伤的临床试验结果[4]。

研究人员在该研究中评估了一种包含NgR1（轴突再生关键通路）多种配体结合域的诱饵药物AXER-204，对于慢性颈髓损伤患者（超过1年）的安全性与初步疗效。

结果显示，受试者可耐受200mg的AXER-204鞘内注射治疗，给药后第1天的平均最大脑脊液浓度为412000ng/mL，超过了动物实验中的有效浓度。在整个研究中，未发现与AXER-204相关的严重不良事件。

此外，初步的疗效分析显示，在接受200mg的AXER-204鞘内注射治疗后第169天，患者脊髓损伤的国际神经分类标准上肢运动评分（ISNCSCI UEMS）的变化，显示出优于安慰剂对照组的趋势（1.5 vs 0.9，p=0.59），且可能在未接受过AXER-204治疗的中重度脊髓损伤患者中更有效。

论文首页截图

脊髓损伤造成的神经断连和轴突损伤，往往导致持续性的神经功能障碍。理论上，通过促进轴突再生可以促进功能的恢复。然而，神经细胞自身孱弱的修复能力及细胞外多种抑制轴突再生的环境因素使得此治疗策略步履维艰[5]。

少突胶质细胞是造成抑制轴突再生微环境的“罪魁祸首”之一，它分泌的Nogo、MAG和Omgp可与神经元膜上的NgR1受体结合，从而抑制轴突生长[6]。AXER-204正是通过将NgR1与以上3种蛋白的结合域融合到IgG1的Fc段所得到的，它的治疗效果已在多种大鼠中枢神经系统损伤模型[7]和非人灵长类脊髓损伤研究[8]中得到证实。

在此基础上，Strittmatter团队开展了人体临床试验（NCT03989440），来评估AXER-204在慢性脊髓损伤患者中的安全性和药代动力学，并初步探究治疗效果。研究纳入的受试者为18-65岁的慢性（>1年）创伤性颈髓损伤患者。

该试验分为两部分。在第一部分中，受试者分别接受了单次3mg、30mg、90mg或200mg的AXER-204鞘内注射治疗，旨在评估AXER-204的安全性和药代动力学。第二部分则是一项随机（1:1）、双盲对照试验，在进一步评估AXER-204（200mg/次，预计6次）安全性和药代动力学的同时，比较其与安慰剂的治疗效果差异。

研究流程图

第一部分共纳入了24名患者，每个剂量6名，平均年龄38.8岁，受伤后平均时间为51.5月。第二部分共纳入了27名患者（有9名患者来自于第一部分），AXER-204组14名，安慰剂组13名，平均年龄38岁，受伤后平均时间为107.8月。在第二部分中，绝大多数受试者均接受了预计的6次治疗，AXER-204组平均5.7次，安慰剂组平均5.9次。

无论是在第一部分还是第二部分，头痛均是最常见的不良事件（包括与治疗相关或与治疗无关），第一部分有12名患者（50%），第二部分有19名患者（70%）报告了头痛。这些头痛大部分与腰椎穿刺相关，且整个试验中未出现3级或4级的头痛。

在第一部分中，没有患者经历严重不良事件。在第二部分中，使用AXER-204的4名患者（29%）报告了4次严重不良事件，使用安慰剂的2名患者（15%）也发生了4次严重不良事件。尿路感染和压疮是脊髓损伤患者发生的常见严重不良事件。不过，大多数严重不良事件被认为与治疗无关，只有安慰剂组报告了一例与治疗相关的严重不良事件（便秘）。没有患者因不良事件而退出研究。

不良事件发生情况

对于药代动力学，第一部分试验中，200mg组给药后24小时的最大脑脊液浓度为412000ng/mL，平均半衰期为12.5小时。反映全身暴露的血清AXER-204浓度在3mg和30mg剂量下无法量化，200mg组的平均最高浓度为641ng/mL。在第一部分试验中，多次治疗前后AXER-204的脑脊液和血清浓度结果表明它在体内无蓄积性。

最后，研究人员还对AXER-204的治疗效果进行了探索性分析。

在第一部分中接受疗效评估的17名患者（单次30mg、90mg或200mg AXER-204）中，5名（29%）患者在第29天时ISNCSCI UEMS评分较基线增加≥3分。而在接受单次3mg治疗的6名患者中，没有一名患者有≥3分的增加。

在第二部分中，AXER-204组在第169天较基线增加的ISNCSCI UEMS评分为1.5分，高于安慰剂的0.9分，但尚未达到统计学差异（p=0.59）。

两部分受试者的治疗效果

在对未接受过AXER-204治疗（即排除参加过第一部分）的不完全性脊髓损伤（美国脊髓损伤协会损伤量表，AIS分级为B、C、D）的第二部分患者进行的事后分组分析中，AXER-204组受试者ISNCSCI UEMS改善了4分，ISNCSCI总运动评分提高了9分，而安慰剂组的这些指标没有变化。

这表明，不完全性脊髓损伤患者比完全性脊髓损伤患者更有可能受益于促进轴突生长的治疗。此外，AXER-204的效果可能存在上限，导致在第二部分的基线测量之前，参与第一部分的受试者已经获得了绝大部分受益。当然，这些都是研究人员的猜想，还需要进行更大规模的临床研究，来探索AXER-204是否可以改善符合这些标准的患者预后。

AXER-204对于未接受过AXER-204治疗的不完全性脊髓损伤患者的疗效更好

总的来说，这项研究是首个以药物促进神经修复的慢性脊髓损伤临床研究，证实了鞘内注射200mg的AXER-204是安全可行的，未发现与之相关的严重不良事件。

虽然在第二部分的随机、对照研究中，AXER-204相比于安慰剂的疗效优势未达到统计学差异，但其在未接受过AXER-204治疗的不完全性脊髓损伤患者中显示出良好的应用前景，未来需要更大规模的临床研究去证实这一点。

至少，脊髓损伤无药可用的局面有希望被打破了。

参考文献

1.Curtis E, Martin JR, Gabel B, Sidhu N, Rzesiewicz TK, Mandeville R, Van Gorp S, Leerink M, Tadokoro T, Marsala S et al: A First-in-Human, Phase I Study of Neural Stem Cell Transplantation for Chronic Spinal Cord Injury. Cell Stem Cell 2018, 22(6):941-950 e946.

2.Ievins A, Moritz CT: Therapeutic Stimulation for Restoration of Function After Spinal Cord Injury. Physiology (Bethesda) 2017, 32(5):391-398.

3.Burton A: Expecting exoskeletons for more than spinal cord injury. Lancet Neurol 2018, 17(4):302-303.

4.Maynard G, Kannan R, Liu J, Wang W, Lam TKT, Wang X, Adamson C, Hackett C, Schwab JM, Liu C et al: Soluble Nogo-Receptor-Fc decoy (AXER-204) in patients with chronic cervical spinal cord injury in the USA: a first-in-human and randomised clinical trial. Lancet Neurol 2023, 22(8):672-684.

5.Zheng B, Tuszynski MH: Regulation of axonal regeneration after mammalian spinal cord injury. Nat Rev Mol Cell Biol 2023, 24(6):396-413.

6.GrandPre T, Nakamura F, Vartanian T, Strittmatter SM: Identification of the Nogo inhibitor of axon regeneration as a Reticulon protein. Nature 2000, 403(6768):439-444.

7.Wang X, Duffy P, McGee AW, Hasan O, Gould G, Tu N, Harel NY, Huang Y, Carson RE, Weinzimmer D et al: Recovery from chronic spinal cord contusion after Nogo receptor intervention. Ann Neurol 2011, 70(5):805-821.

8.Wang X, Zhou T, Maynard GD, Terse PS, Cafferty WB, Kocsis JD, Strittmatter SM: Nogo receptor decoy promotes recovery and corticospinal growth in non-human primate spinal cord injury. Brain 2020, 143(6):1697-1713.