Nat Commun：新研究揭示小胶质细胞在维护大脑健康中起着关键作用

在一项新的研究中，来自美国西奈山伊坎医学院的研究人员利用新型遗传和基因组工具，揭示了称为巨噬细胞的免疫细胞在大脑等脂质丰富组织中的作用，从而加深了人们对阿尔茨海默病和其他疾病的了解。这一发现标志着人们在理解免疫细胞调控及其对疾病进展的影响方面又向前迈进了一步。

相关研究结果于2024年3月6日发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“BHLHE40/41 regulate microglia and peripheral macrophage responses associated with Alzheimer’s disease and other disorders of lipid-rich tissues”。

这些作者最初研究的是控制大脑巨噬细胞（也称小胶质细胞）的基因，当它们在大脑中时，尤其是在对大脑等脂肪组织的损伤做出反应时。疾病相关的小胶质细胞/巨噬细胞被认为具有保护作用，因为它们参与清除组织损伤产生的富含脂质的废物。因此，他们希望找到促进这些细胞“清除垃圾”活动的因子。

他们发现了两个有影响力的基因---BHLHE40和BHLHE41，并利用先进的基因编辑技术（CRISPR-Cas9）使它们在实验室培养的细胞中失活。他们然后将这些细胞转化为小胶质细胞。结果发现，缺乏BHLHE40和BHLHE41的小胶质细胞与阿尔茨海默病中观察到的疾病相关小胶质细胞相似，它们清除富含胆固醇废物的能力提高了。对体外培养的人类外周巨噬细胞和缺乏这些基因的小鼠的小胶质细胞进行的实验证实了这一点。

论文共同通讯作者、西奈山伊坎医学院遗传学与基因组科学教授Alison M. Goate博士说，“通过对来自多个器官的单细胞数据集的分析，我们发现了对组织健康至关重要的免疫细胞功能的关键调控因子。我们使用先进的模型进一步验证了转录因子 BHLHE40 和 BHLHE41（通过与特定 DNA 序列结合来调节基因表达的蛋白）在控制免疫细胞反应中发挥的关键作用，为治疗干预提供了潜在靶点。”

接下来，这些作者将研究缺乏BHLHE40和BHLHE41的小胶质细胞能否帮助清除有害的淀粉样蛋白。在一项实验中，他们将在培养皿中培养诸如神经元和星形胶质细胞之类的携带有害阿尔茨海默病突变的脑细胞，并测试缺乏BHLHE40和BHLHE41的小胶质细胞是否会影响β-淀粉样蛋白水平、神经变性和细胞因子反应（神经炎症）。

图片来自Nature Communications, 2024, doi:10.1038/s41467-024-46315-7

在另一项实验中，他们将把含有或不含有BHLHE40和BHLHE41的小胶质细胞注射到阿尔茨海默病小鼠模型中，观察它们如何影响阿尔茨海默病样斑块的形成。

Goate 博士说，“我们想看看这些小胶质细胞，尤其是不含这两个基因的小胶质细胞，如何在培养皿和小鼠模型中影响阿尔茨海默病相关表型。我们预测，在小鼠体内，没有BHLHE40和BHLHE41 的小胶质细胞将比 BHLHE40和BHLHE41水平正常的对照小胶质细胞更有效地清除β-淀粉样蛋白斑块。此外，我们还在探索这些大脑免疫细胞中缺乏这些基因会如何影响大脑中的其他类型细胞，如神经元和星形胶质细胞。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Anna Podleśny-Drabiniok et al. BHLHE40/41 regulate microglia and peripheral macrophage responses associated with Alzheimer's disease and other disorders of lipid-rich tissues. Nature Communications, 2024, doi:10.1038/s41467-024-46315-7.

Immune cells identified as key players in brain health
https://medicalxpress.com/news/2024-03-immune-cells-key-players-brain.html