Clin Cancer Res：科学家对药物重新定向或有望治疗非小细胞肺癌患者

携带KRAS突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗选择非常有限。近日，一篇发表在国际杂志Clinical Cancer Research上题为“Phase 1/2 trial of XPO1 inhibitor selinexor plus docetaxel in previously treated, advanced KRAS mutant non-small cell lung cancer”的研究报告中，来自西南医学中心等机构的科学家们通过进行一项临床试验后发现，FDA批准的用于治疗多发性骨髓瘤和淋巴瘤的药物或许能缩小携带KRAS突变的非小细胞肺癌患者机体的肿瘤，相关研究发现有望帮助开发治疗大部分肺癌亚群患者的新型疗法。

医学博士David E. Gerber说道，这种新型疗法对于最为常见且难以治疗的肺癌形式似乎能带来很大的治疗希望。据美国癌症协会数据显示，今年美国将会有超过23.4万人被诊断为肺癌，而大约85%的肺癌患者都是NSCLC亚型（非小细胞肺癌亚型），而且大约四分之一的NSCLC患者都携带有KRAS突变，KRAS基因是一种在很多癌症类型中频繁发生突变的基因，包括结直肠癌、胰腺癌和白血病等。

尽管KRAS突变在非小细胞肺癌中存在已久且被科学家们广泛地认识了，但直到最近研究人员才开发出新型靶向性疗法；此外，这些疗法仅对KRAS突变亚群患者能发挥作用；索托拉西布(Sotorasib)于2021年被FDA批准，而阿达格拉西布（adagrasib）则于2022年获批，每一种药物都能控制癌症患者的时间大约为6个月，而且仅在30%携带特殊KRAS突变的患者中能发挥作用。研究者von Itzstein说道，针对KRAS突变肺癌患者的有效治疗仍然是目前一项主要的未满足的临床需求，多年前，研究人员发现，名为塞利尼索(selinexor)的药物能在携带KRAS突变的非小细胞肺癌临床前模型中杀死癌细胞并降低肿瘤尺寸，但在不携带KRAS突变的癌症中却不会发挥作用。

为了验证这些研究发现在癌症患者中的应用前景，研究人员通过联合研究招募了40名携带多种KRAS突变类型的非小细胞肺癌患者进行研究，这些患者已经接受了多种癌症疗法，包括化疗、免疫疗法，和/或靶向性疗法，然而其机体的肿瘤仍然在生长。研究人员让患者每周口服一剂塞利尼索，该药物是一种被称之为核输出抑制剂（nuclear export inhibitors）的特殊药物，一周后，患者接受多西他赛（docetaxel，非小细胞肺癌患者的常用化疗手段）进行治疗；随后患者接受定期影像学检查来评估其体内的肿瘤尺寸，并通过血液测试来评估药物疗法的安全性，从而寻找癌症相关生物标志物的变化情况。

疗法会在大多数患者中引起一定的副作用，包括恶性、疲惫、腹泻以及称之为中性粒细胞减少症（neutropenia）的白细胞水平下降；尽管存在很多副作用，但这种疗法似乎能控制80%病例中的癌症，这要比单独使用多西他赛效果要好。塞利尼索联合多西他赛似乎对所有类型的KRAS突变癌症都有效，而因疗法无法获益的肿瘤更有可能携带TP53的失活突变，TP53是一种能抑制机体肿瘤生长的特殊基因。其它研究结果表明，在患者接受多西他赛治疗之前，塞利尼索或许本身就具有一定的抗肿瘤效应，如今研究人员计划在未来的临床试验中进一步进行测试。

如今他们发现，塞利尼索或许能作为研究人员治疗肺癌工具箱中一种有用的补充性药物，并可能会让携带KRAS突变的其它癌症获益。综上，本文研究结果表明，塞利尼索及多西他赛联合治疗在晚期KRAS突变的非小细胞肺癌患者中的耐受性相对较好，这一疗法体系在TP53野生型病例中能实现良好的疗效，其中塞利尼索单一疗法或许也能产生一定的治疗活性。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Mitchell S. von Itzstein，Timothy F. Burns，Jonathan E. Dowell, et al. Phase 1/2 trial of XPO1 inhibitor selinexor plus docetaxel in previously treated, advanced KRAS mutant non-small cell lung cancer, Clinical Cancer Research (2024). DOI:10.1158/1078-0432.CCR-24-1722