Mol Psychiatr：HIV 潜伏库的“开关”找到了！大脑 ECs 可激活病毒，THC 改造后能强效抑制

全球约 4000 万人受 HIV 感染困扰，尽管抗逆转录病毒疗法（ART）能有效抑制病毒复制，但潜伏在细胞内的病毒库始终是治愈的最大障碍——一旦停药，潜伏病毒就可能被激活，导致病情反弹。

近日，纽约医学院、西南国家灵长类动物研究中心等机构的研究团队在《Molecular Psychiatry》发表重磅发现：大脑中的细胞外凝聚物（ECs）是调控 HIV 潜伏与激活的关键 “开关”，而经 Δ⁹-四氢大麻酚（THC）改造后的 ECs，竟能强效抑制病毒复活，为 HIV 治疗开辟了全新方向。

HIV 之所以难以根治，核心在于其能在免疫细胞中形成潜伏库，躲过药物和免疫系统的攻击。过去研究多聚焦于外周免疫细胞中的病毒库，却忽视了中枢神经系统这一特殊战场——大脑中的小胶质细胞是 HIV 的重要潜伏场所，且血脑屏障会阻碍药物渗透，让这里的病毒库成为 “漏网之鱼”。

研究团队注意到，细胞释放的无膜颗粒（ECs）和有膜颗粒（细胞外囊泡 EVs）在细胞间信号传递中扮演重要角色，推测它们可能参与调控病毒潜伏状态，但此前因分离技术限制，始终未能明确其具体作用。

为破解这一难题，研究团队开发了纯化液相色谱（PPLC）分离技术，成功从恒河猴大脑基底节组织中精准分离出 ECs，彻底解决了 ECs 与 EVs 物理化学特性重叠导致的分离难题。他们将实验猴分为三组：慢性 SIV（猴免疫缺陷病毒，HIV 的灵长类同源病毒）感染+安慰剂治疗组、慢性 SIV 感染+THC 治疗组，以及未感染对照组，随后从各组猴脑基底节中提取 ECs，用于后续功能验证。

实验结果令人震惊：来自 SIV 感染+安慰剂组的 ECs（VEH|SIV ECs）展现出强大的病毒激活能力。在 J-Lat T 细胞、U1 单核细胞、HC69 小胶质细胞等多种潜伏 HIV 模型中，VEH|SIV ECs 能显著激活 HIV 的长末端重复序列（LTR）启动子，促进病毒 RNA 转录和 p24 抗原产生，甚至能诱导感染细胞形成合胞体——这是 HIV 活跃传播的典型特征。更关键的是，将 VEH|SIV ECs 与 HIV 阳性患者的原代外周血单个核细胞（PBMCs）共培养后，潜伏病毒被成功激活，且释放的病毒具有感染性，能通过细胞游离和细胞间接触两种方式传播。

与之相反，经 THC 处理的 SIV 感染猴脑 ECs（THC|SIV ECs）则呈现出强效的病毒抑制作用。它不仅无法激活潜伏 HIV，还能逆转肿瘤坏死因子 α（TNFα）诱导的病毒复活，同时阻断病毒合胞体形成和细胞间传播。

进一步研究发现，THC|SIV ECs 的抑制效应与免疫调节密切相关：它能显著上调 IL-5、IL-10 等 Th2 型抗炎细胞因子分泌，同时下调 IL-18、瘦素等促炎分子水平，通过重塑免疫微环境抑制病毒激活。此外，THC|SIV ECs 还能调控 KRAB-ZNF 家族基因表达，可能通过表观遗传机制进一步锁定病毒潜伏状态。

为探究 ECs 调控病毒的分子机制，团队进行了转录组和分泌组分析。结果显示，VEH|SIV ECs 会激活 NF-κB、RFC4 等与 HIV 转录相关的信号通路，而 THC|SIV ECs 则通过调控 Akt/GSK3B 信号轴，抑制 NF-κB 激活，从而阻断病毒转录。

值得注意的是，这种调控作用并非 HIV 特有——VEH|SIV ECs 还能激活潜伏的 EB 病毒（另一类常见潜伏病毒），而 THC|SIV ECs 同样能抑制其复活，提示 ECs 可能对潜伏病毒具有广谱调控作用。

“这一发现颠覆了我们对 HIV 潜伏库调控的认知，” 研究共同资深作者 Chioma M. Okeoma 和 Mahesh Mohan 表示，“大脑 ECs 既是病毒激活的‘加速器’，经 THC 改造后又能成为‘刹车片’。” 目前，团队正深入研究 ECs 中发挥作用的具体分子，未来有望通过改造 ECs 或模拟其功能，开发出靶向大脑病毒库的新型疗法。此外，ECs 作为天然的细胞间信号载体，也为跨越血脑屏障的药物递送提供了潜在平台。

这项研究不仅揭示了 HIV 潜伏库调控的全新机制，更提供了兼具靶向性和安全性的治疗新思路。随着对 ECs 功能的深入解析，或许在不久的将来，我们能通过调控这类 “天然开关”，彻底清除潜伏病毒库，实现 HIV 的功能性治愈。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Wasifa Naushad et al, Extracellular condensates (ECs) are endogenous modulators of HIV transcription and latency reactivation, Molecular Psychiatry (2025). DOI: 10.1038/s41380-025-03354-w.