Nature：自免药物研发竞争格局

当免疫系统错误攻击自身细胞时，就会引发自身免疫性疾病。这一病理过程由自身反应性T细胞的异常激活和自身抗体的异常产生共同驱动，导致慢性炎症反应和进行性组织损伤。

目前已知100多种自身免疫性疾病，其中发病率位列前十的疾病仅在美国就影响近1500万患者（图1），这一数字凸显了自身免疫性疾病的重大公共卫生负担。

图1. 2022年美国自免疾病和癌症患病率的比较

尽管疾病修饰疗法（disease-modifying therapies）不断创新，但临床仍面临多重未满足需求：现有治疗常伴随显著副作用，患者需终身药物维持，长期使用后易出现疗效衰减，且不同治疗方案轮换时可能诱发耐药现象。

在此背景下，B细胞因其独特的免疫功能——包括抗体分泌、抗原呈递和细胞因子释放等——逐渐成为免疫调控的核心靶点。以CD20为靶标的单克隆抗体疗法通过介导B细胞短暂耗竭已展现临床价值，但其治疗效果存在显著的跨适应症疗效差异。

基于T细胞持久杀伤特性的新兴治疗策略（如CAR-T细胞疗法和双特异性抗体）正在改写治疗格局。这些创新疗法通过实现深度、持久的B细胞清除，理论上能够“重置”异常的B细胞库，重建免疫耐受平衡，最终达成无需持续用药的临床缓解甚至功能性治愈。

这一科学假说在2022年获得重要临床验证：Schett团队采用靶向CD19的CAR-T细胞疗法，成功使5例难治性系统性红斑狼疮（SLE）患者实现B细胞深度耗竭和免疫指标正常化，并维持长期无药缓解状态（图2）。这一突破性进展标志着免疫系统重置从理论构想转化为临床现实。

图2. 肿瘤和自免疾病模式开发时间表

该里程碑研究迅速引发全球研发热潮。当前共有85种候选疗法进入临床开发阶段，覆盖超过380项临床试验。

下文将从治疗模式、靶点选择、适应症布局和地域分布等维度，系统解析这一创新领域的竞争态势与发展趋势。

当前旨在实现持续性B细胞耗竭的疗法主要分为三大技术路线：自体细胞疗法、同种异体细胞疗法和非细胞疗法（图3）。

图3. 2022年Schett团队使用CAR-T细胞治疗试验前后，该领域治疗模式的演变

自体细胞疗法（如Schett团队采用的CD19 CAR-T疗法）占据主导地位，共有近95项临床试验。值得注意的是，在随机对照试验中，这类疗法未能复现早期研究者发起试验（IIT）中观察到的100%初始反应率，这种疗效差异可能导致相关生物技术公司股价波动。此外，自体疗法需要从患者体内分离T细胞进行个性化制备，在规模化生产、冷链物流和长期患者监测等方面面临严峻挑战。

同种异体细胞疗法采用健康供体的T细胞制备“现货型”治疗产品，在成本控制（降低10-100倍）和给药便捷性方面具有显著优势，有利于提升治疗可及性。然而，肿瘤领域的临床数据显示，与自体疗法相比，异体疗法疗效相对有限，这主要归因于供体来源的T细胞在宿主体内存活时间较短，易被宿主免疫系统识别清除。

由此引出一个关键科学命题：在细胞持久性受限的前提下，单次异体治疗能否实现足够深度的B细胞清除，从而触发免疫系统重置并诱导无药缓解。尽管研发起步较晚，异体疗法正加速推进，多项关键临床试验数据预计将于2025年揭晓。

非细胞疗法领域，双特异性和三特异性抗体通过桥接内源性T细胞与靶细胞发挥治疗作用。这类疗法在肿瘤治疗中已取得实质性突破（现有9款FDA批准产品），其治疗机制在自身免疫病领域也展现出转化潜力。

虽然肿瘤临床试验显示其具有快速起效的特点，但与自体CAR-T疗法相比，其作用持续时间相对短暂。多特异性抗体的核心优势在于生产工艺标准化程度高、治疗可及性优越，且无需复杂的细胞制备流程。

2024年，数项临床案例报告显示，原本用于肿瘤治疗的CD3双特异性抗体（如blinatumomab、teclistamab）在系统性硬化症、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮治疗中初显疗效，这一发现迅速催生新一轮投资热潮。

▌靶点选择

从作用靶点来看，CD20仍是当前最热门的治疗靶标（约170项临床试验），这主要得益于该靶点在B细胞淋巴瘤治疗中积累的丰富经验。

其他重要靶点包括CD19、CD22、CD38和BCMA等，研究者正通过选择性清除特定B细胞亚群来优化治疗安全窗（图4）。这种靶点多元化策略有助于针对不同疾病特征开发精准治疗方案。

图4. 新型自免疫疾病候选药物及其特征

从疾病领域分布观察，多发性硬化症（88项试验）和系统性红斑狼疮（57项试验）构成当前研发最密集的阵地，这与其明确的B细胞致病机制和已建立的临床评估体系密切相关。

与此同时，创新疗法正逐步向全身型重症肌无力、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎等细分领域拓展，显示出治疗策略的多元化发展趋势。

地域分布方面，美国以145项进行中的临床试验保持领先地位，中国则以近100项试验紧随其后。中国凭借庞大的患者基数以及临床试验成本优势，正快速崛起为早期临床开发的重要枢纽。

值得注意的是，部分欧美企业开始将早期细胞疗法试验布局在中国，以利用其快速迭代的研发生态。这种区域竞争格局的动态演变值得持续关注。

面对380项并行的临床试验，最终能通过重重考验获批上市的产品必将凤毛麟角。历史经验表明，即便是TNF抑制剂这类重磅药物，最终也只有少数产品能占据主要市场份额。

对于自体细胞疗法而言，其发展面临特殊的产业化挑战：美国目前仅有约200家医疗机构具备开展细胞治疗的基础条件，这与自身免疫疾病患者广泛分布的现状形成显著错配。若免疫重置疗法确能实现预期中的治疗突破，建立覆盖更广的细胞治疗网络、培养专业医疗团队、优化患者转诊体系将成为确保创新疗法可及性的关键任务。