Blood：在异基因造血干细胞移植后，利用表达ADR受体的T细胞有望阻止移植物抗宿主病和癌症复发

在一项新的研究中，来自美国贝勒医学院和波士顿儿童医院等研究机构的研究人员对称为T细胞的免疫细胞进行基因改造来控制通常在用异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT）治疗白血病后出现的两大威胁生命的并发症：移植物抗宿主病（graft-vs-host disease, GvHD）和癌症复发。他们在动物模型中的研究结果支持进一步开展研究，以确定使用这种方法降低死亡率和改善患者预后的可行性。相关研究结果近期发表在Blood期刊上，论文标题为“Engineering T cells to suppress acute GvHD and leukemia relapse after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation”。

论文通讯作者、贝勒医学院病理学与免疫学助理教授Maksim Mamonkin博士说，“一般来说，allo-HSCT移植用于治疗对常规治疗反应不佳的侵袭性疾病患者，它有可能治愈几种类型的血癌。”

患者首先接受消除大部分癌症的强化化疗，但这也严重损害了免疫系统和造血细胞。为了挽救这些重要的功能，患者接受了来自健康供者的造血干细胞输注，这些干细胞填充在患者体内并恢复正常的造血过程。

用于移植的造血干细胞通常含有少量称为T细胞的供者免疫细胞，它们能将受者的正常器官和组织识别为外来物，并发起类似免疫排斥的过程，从而引起移植物抗宿主病（GvHD）。Mamonkin 说，“这是一种非常严重的并发症，需要积极的免疫抑制来阻止这些T细胞，以防止它们造成器官衰竭和死亡。”

然而，免疫抑制药物也妨碍了患者对抗感染和癌症的能力，有时并不能阻止GvHD。Mamonkin说，“因此，癌症复发和GvHD是造血干细胞移植后数患者死亡的主要原因。这促使我们对寻找治疗GVHD和肿瘤复发的替代方案感兴趣。”

Mamonkin及其研究团队希望在保护患者免受GvHD和癌症复发的同时，不消除他们的正常免疫力，这种免疫力有助于对抗白血病，但也能保护他们免受严重的致病病毒感染，比如巨细胞病毒（CMV）、爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）和腺病毒，这些病毒经常在这些脆弱的患者接受造血干细胞移植后出现。

该团队在开发针对恶性T细胞（如T细胞白血病和淋巴瘤）的工程化T细胞疗法以及在临床上测试这些方法方面积累了丰富的经验。针对导致GvHD的T细胞采用类似的策略似乎是他们先前研究工作的合理延伸。

Mamonkin解释说，“我们的目标是有选择地去除导致GvHD发生的T细胞，同时保留身体对抗其他疾病的能力。为此，我们需要找到一种方法来识别这些细胞---一种主要在介导GvHD的T细胞表面上而不是在其他细胞中表达的标志物。经过广泛的搜索，我们发现蛋白OX40是一种很有希望的候选标志物。”

为了验证这种靶蛋白，该团队联系了来自波士顿儿童医院的在非人类灵长类动物模型中研究GvHD的的合作者。他们证实OX40在急性GvHD期间在浸润到猕猴靶器官中的T细胞表面上大量存在。

这些作者随后设计了一种名为异体免疫防御受体（alloimmune defense receptor, ADR）的受体，使之在治疗性T细胞表面上表达，从而使得它们能够识别和杀死表达OX40蛋白的T细胞。

在实验室和动物模型中用治疗性T细胞进行的测试表明，表达ADR的T细胞（下称ADR T细胞）非常有效地抑制了介导GvHD的T细胞，并保护动物免受这种致命的并发症。与此同时，Mamonkin说，ADR T细胞并没有对控制病毒感染的“良好”T细胞造成太大的损害，“这让我们相信这种疗法一般不会有免疫抑制作用”。

受到这些发现的启发，该团队将ADR和特异性识别白血病的嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）结合在T细胞中，以测试这些同时表达ADR和CAR的T细胞是否能对抗造血干细胞移植后的GvHD和癌症复发。事实上，同时表达ADR和CAR的T细胞保护了动物免受GvHD和白血病复发的影响，从而为在这两种并发症的高风险患者身上测试这种方法铺平了道路。

Mamonkin说，“我们成功地对来自健康供者的T细胞进行基因改造，可以防止骨髓移植后的这两种并发症。我们很高兴进一步评估这种方法在治疗侵袭性血癌方面的价值，并最终改善造血干细胞移植后患者的临床预后。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Feiyan Mo et al. Engineering T cells to suppress acute GvHD and leukemia relapse after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Blood, 2022, doi:10.1182/blood.2022016052.