Cell子刊：作为CAR-T细胞疗法有希望的蛋白靶标竟帮助实体瘤欺骗免疫系统

在一项新的研究中，来自美国圣犹达儿童研究医院的研究人员使癌症免疫疗法离治疗诸如脑瘤之类的实体瘤更近了一步。他们在原理验证实验中验证了一种靶向GRP78蛋白的细胞免疫疗法。相关研究结果发表在2023年11月21日的Cell Reports Medicine期刊上，论文标题为“GRP78-CAR T cell effector function against solid and brain tumors is controlled by GRP78 expression on T cells”。

这些作者还发现了一种抵抗性机制，即某些肿瘤会诱使杀死癌症的免疫细胞表达GRP78，从而关闭免疫细胞或导致它们也被杀死。这一发现对开发靶向多种表达GRP78的难治性脑瘤和实体瘤的免疫疗法具有重要意义。

将患者的免疫细胞进行重编程使之靶向癌症的方法已经成功地治疗了白血病，但并没有治疗脑瘤或实体瘤。这些重编程的免疫细胞被称为嵌合抗原受体（CAR）T（CAR-T）细胞，它们靶向癌细胞而非健康细胞中表达的一种特定蛋白。这种靶向使得 CAR-T细胞免疫疗法能够杀死肿瘤，同时有选择性地不伤害健康组织。阻碍CAR-T细胞在脑瘤和实体瘤中取得成功的一个难题是确定这些癌症的良好靶标方面存在挑战。

论文共同通讯作者、圣犹达儿童研究医院骨髓移植与细胞治疗科的Giedre Krenciute博士说，“我们发现GRP78是CAR-T细胞的一种很好的靶标。我们在多种脑瘤和实体瘤类型中观察到了较高的GRP78表达，包括成人胶质母细胞瘤、弥漫性内生性桥脑胶质瘤（DIPG）、骨肉瘤、三阴性乳腺癌和尤文肉瘤，但我们的疗效却不尽相同。”

这些作者开发的靶向GRP78的CAR-T 细胞在细胞模型和小鼠模型中都成功杀死了多种类型的癌症，但差异很大。他们预计，较高水平的GRP78（更多的蛋白可被靶向）会使CAR-T细胞更容易定位和摧毁癌症；然而，事实并非如此。他们发现，GRP78的含量与CAR-T细胞杀死癌症的能力之间没有关系。

图片来自Cell Reports Medicine, 2023, doi:10.1016/j.xcrm.2023.101297。

论文共同通讯作者、圣犹达儿童研究医院骨髓移植与细胞治疗科的Paulina Velasquez医学博士说，“我们发现，传统的靶向表达方法并不意味着相同的反应。GRP78似乎是一种特殊的靶标，它的反应并不像我们预期的那样，因此它是一种很有希望但又很复杂的候选靶标。”

肿瘤欺骗 CAR-T 细胞

论文第一作者、圣犹达儿童研究医院骨髓移植与细胞治疗科的Jorge Ibanez博士说，“我们预计，抗原[GRP78]表达水平完全相同的两种不同肿瘤会以同样的方式受到CAR-T细胞疗法的影响，但事实并非如此。相反，我们发现某些肿瘤细胞类型正在改变T细胞活化和T细胞中的GRP78表达。”

Ibanez发现，抵抗性肿瘤细胞类型正在改变 CAR-T 细胞。肿瘤细胞导致靶向GRP78的CAR-T 细胞在表面上表达 GRP78。T细胞表面上的GRP78越多，它们的活性就越低，从而降低了它们的杀癌活性。此外，保持活性的 CAR-T 细胞会靶向杀死细胞表面上表达 GRP78 的CAR-T 细胞。

实际上，抵抗性肿瘤正在欺骗 CAR-T 细胞。这些肿瘤举起了 GRP78 旗帜，说“我在这里”，然后说服靠近的 T 细胞举起它们自己的 GRP78 旗帜。这就诱使 CAR-T 细胞自相残杀或放弃，从而让肿瘤相对毫发无损。

通过这些实验，这些作者揭开了 GRP78 的神秘生物学面纱。鉴于这种蛋白存在于许多难以治疗的肿瘤类型中，它仍然是一种诱人的靶标。他们的研究结果表明，科学家们还需要进一步了解这种新发现的与 T 细胞之间的相互作用，才能开发出可行的 GRP78 靶向免疫疗法。不过，如果能做到这一点，这些 CAR-T 细胞可能会广泛适用于多种肿瘤细胞类型。

Krenciute 说，“我们总是需要找到新的靶标来改善癌症治疗。我们从生物学的角度发现，GRP78具有潜力，但与以往的癌症相关分子不同。我们表明在科学家们开发下一代 CAR-T 细胞疗法时，我们需要认识到并非所有靶标都是平等的。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Jorge Ibanez et al. GRP78-CAR T cell effector function against solid and brain tumors is controlled by GRP78 expression on T cells. Cell Reports Medicine, 2023, doi:10.1016/j.xcrm.2023.101297.

Promising target for CAR T Cells helps cancer trick the immune system
https://www.stjude.org/media-resources/news-releases/2023-medicine-science-news/promising-target-for-car-t-cells-helps-cancer-trick-the-immune-system.html