Mol Cancer：腹水不是“积水”，而是肿瘤的“营养汤”—新型纳米抗体有望端掉这锅汤！

腹膜转移是癌症走到晚期的一种凶险形式，原发于胃、结直肠、卵巢等腹腔器官的肿瘤，一旦脱落并播散到腹膜表面，便形成了腹膜转移。有数据显示，胃癌患者中约20%至25%会出现腹膜转移，结直肠癌为20%至45%，卵巢癌则高达60%至75%。由于多数患者在确诊时已是四期，中位生存期往往不足九个月，治疗手段主要围绕手术、区域化疗和全身化疗展开，治愈能力有限。更麻烦的是，这类患者常伴发腹水—腹腔内液体异常积聚。过去，腹水多被视为需要抽掉的“积水”，但近年的认识已经转变：它并非无辜的旁观者，而是主动为肿瘤提供养分的“营养汤”。然而，这锅汤里究竟有哪些分子在起作用，人们一直所知甚少。

日前，一篇发表在国际杂志Molecular Cancer上题为“Identification of novel paracrine therapeutic targets in peritoneal metastases through integrative proteotranscriptomic analysis of ascites”的研究报告中，来自新加坡国家癌症中心等机构的研究人员对腹水进行了一次大规模“成分普查”。文章中，他们分析了397份来自21种不同组织来源的腹膜转移患者的无细胞恶性腹水样本，采用多组学手段系统描绘其中的蛋白质景观。

质谱分析在腹水中识别出多条活跃的生物学通路，其中凝血级联反应格外醒目。研究者还梳理出一批已知和此前未被发现的旁分泌因子—这类分泌到细胞外、作用于邻近细胞的信号分子，恰恰是最适合治疗干预的靶点。单细胞转录组分析进一步揭示了腹水中一个耐人寻味的细节：两种功能上相互拮抗的纤溶调节蛋白（S100A10和PAI-1）分别由不同的细胞群体分泌。这一分工提示，这些配体在腹水中的升高并非机体稳态调节的结果，而是细胞主动分泌所致。

研究总览

在这些候选分子中，PAI-1被研究人员选中作为治疗靶点，原因是它在癌症进展中具有明确的临床和预后相关性。值得注意的是，研究人员没有走常规的单克隆抗体路线，而是选择了纳米抗体。纳米抗体是较新的一类生物药，体积小、免疫原性低，毒性风险也相对较小。对于已经处于疾病晚期的患者而言，耐受性是一个不容忽视的考量，这一特性恰好契合需求。

由此诞生的纳米抗体被命名为E8，研究人员在三个层面检验了它的效果：体外细胞实验、体内小鼠模型，以及一种更贴近临床的离体人源组织模型—将患者的肿瘤组织培养在患者自身的腹水中。三种模型中，E8均有效抑制了肿瘤生长，且毒性表现很低。这一结果构成了概念验证：靶向腹水中的PAI-1，确实可以打击肿瘤的微环境，而非直接攻击肿瘤细胞本身。研究者Johnny Ong表示，这意味着有可能为腹膜转移提供一类全新的治疗思路—通过腹水靶向肿瘤微环境。他还指出，这一路径原则上适用于任何会产生腹水的癌症，包括卵巢癌、胃肠道癌、肝癌、乳腺癌和肺癌。

这项研究把“腹水”从一个被动的临床表现提升为一个可被药物干预的治疗靶标。既往针对腹膜转移的治疗大多聚焦于杀灭肿瘤细胞，而这项研究转换了思路：既然腹水在为肿瘤输送养料，那就从源头上切断供给。从397份样本的多组学图谱，到单细胞层面确认分泌来源，再到纳米抗体的三层次验证，证据链相对完整。同时，选择纳米抗体而非传统抗体，也体现出对晚期患者耐受性的现实考量。

当然，从概念验证到真正惠及患者仍有不短的距离。研究人员目前正在推动E8向临床级开发迈进，筹备首次人体试验；与此同时，他们还在开发配套的生物标志物检测，用以识别PAI-1水平升高、最可能从E8治疗中获益的患者。相关研究工作被归入一个名为“Melyorax”的生物药研究计划，其名字取自拉丁语melior，意为“使之更好”。对于一个中位生存期不足九个月、治疗选择寥寥的疾病而言，这个命名里寄托的期待不言自明，而这项研究至少说明，那锅被肿瘤精心熬制的“营养汤”并非无从下手的死角。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Liu, Y., Chong, C.Y.L., Wang, Y. et al. Identification of novel paracrine therapeutic targets in peritoneal metastases through integrative proteotranscriptomic analysis of ascites. Mol Cancer 25, 225 (2026). doi：10.1186/s12943-026-02787-3