中国科学院：DDX56通过miRNAs调节转录后Wnt信号并与鳞癌早期复发相关

2021年8月29日讯/生物谷BIOON/---早期复发是鳞状细胞肺癌(SqCLC)延长术后生存的主要障碍。SqCLC早期复发的分子机制尚不清楚，需要有效的预后生物标志物来预测早期复发。研究发现DDX56在经历早期和晚期疾病复发的患者的肿瘤中表达增加。在独立的SqCLC队列中，DDX56在SqCLC肿瘤中的高表达随后被证实是一个独立的无复发生存率差的预后因素。在功能上，DDX56在体外促进SqCLC细胞的生长和迁移，在体内促进异种移植瘤的发展。机制上，DDX56转录后促进多个Wnt信号通路相关基因的表达，包括CTNNB1、WNT2B，并抑制一组miRNAs，包括已知的Wnt信号抑制剂miR-378a-3p。详细分析表明，DDX56促进了原代miR-378a的降解，导致成熟miR-378a-3p的下调，从而降低了目的基因WNT2B的表达。

图片来源：https://doi.org/10.1186/s12943-021-01403-w

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，每年有近140万人死于肺癌。近85%的肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)，其中鳞状细胞肺癌(SqCLC)约占30%。早期非小细胞肺癌主要通过手术切除治疗。即使在完全切除后，30%到55%的非小细胞肺癌患者出现复发并死于他们的疾病，而切除小细胞肺癌患者的5年存活率只有48%到59%。因此，术后复发是SqCLC患者长期生存的主要障碍。

Wnt信号通路在维持正常干细胞和肿瘤干细胞(Csc)的干性方面起着关键作用，并与多种癌症的复发有关。最近对肝细胞癌(HCC)的研究表明，AKIP1和PRC1的表达增加导致Wnt信号的激活，从而促进HCC的早期复发。一项在基底细胞癌(BCC)中的研究表明，具有活跃Wnt信号的Lgr5阳性的基底细胞是慢周期细胞，并介导基底细胞癌治疗后的复发。Wnt信号在复发中的重要性也在胶质母细胞瘤中得到证实，在胶质母细胞瘤中，Wnt5A表达的表观遗传激活通过促进胶质母细胞瘤干细胞向内皮细胞分化而促进肿瘤复发。然而，癌症早期复发的详细分子机制，特别是调控SqCLC中的Wnt信号，仍不清楚。此外，目前的TNM分期不足以准确预测这些患者的复发和术后预后。为了改善SqCLC的进展风险和评估预后，已经提出了一些预后标记物，例如由CSF1、EGFR和CAIX三个基因组成的基因表达标记和组织蛋白酶B蛋白。然而，很少有这些标记物被证明独立于临床和病理特征，或与SqCLC术后复发有关。因此，迫切需要最佳的预后标记物来改进TNM期以后的预后估计，并预测SqCLC切除术后的早期复发。

DEAD-box家族是最大的rna解旋酶家族，在人类中有37个成员，几乎参与了rna新陈代谢的几乎所有方面，以及需要操纵rna结构的细胞过程，如转录、前mna剪接、翻译、mirna加工和mrna衰变。最近的研究表明，DEAD BOX蛋白的过度表达常常与癌症的不良预后有关，例如，DDX1mRNA的高表达已被证明是乳腺癌早期复发的一个独立的预后标志。此外，据报道，高DDX3水平与胆囊癌和乳腺癌的预后不良有关。最后，DDX39已被证明是胃肠道间质瘤转移和临床预后不良相关的预后标志物。相反，除了参与西尼罗河病毒感染性颗粒的核糖体合成和组装外，人们对DDX56的功能知之甚少。直到最近才发现DDX56的表达与大肠癌的淋巴浸润和远处转移有关，并且在骨肉瘤的肿瘤组织和细胞系中经常上调，提示DDX56在癌症中具有潜在的致癌作用。

在SqCLC细胞中，DDX56调控miR-378a-3p和随后的Wnt信号调制的模型被提出

图片来源：https://doi.org/10.1186/s12943-021-01403-w

作者的研究表明，DDX56在ER和匹配的LR患者之间的差异表达只在肿瘤组织中观察到，而在IHC不表达或弱表达DDX56的邻近正常组织中没有观察到。这意味着DDX56表达的增加是受肿瘤特异性调控的。最近，几种通过与DDX3ATP结合域或RNA结合位点结合来抑制DDX3的化合物的抗癌性能已被研究，这为DDX56也可能成为小分子靶点并用于治疗SqCLC带来了希望。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Qingqing Wu et al. DDX56 modulates post-transcriptional Wnt signaling through miRNAs and is associated with early recurrence in squamous cell lung carcinoma. Mol Cancer. 2021 Aug 26;20(1):108.