《细胞·代谢》：不伤食欲，直接燃脂！科学家开发新型减重药催乳素释放肽类似物NN501，可促进能量消耗，与GLP-1类药物形成互补

当前，以司美格鲁肽、替尔泊肽等GLP-1受体激动剂为代表的降糖减重药物取得了巨大成功，其核心机制在于通过激活中枢神经系统以及胃肠道的GLP-1通路来抑制食欲，实现食欲抑制和延缓胃排空，达到“管住嘴”的效果。

然而，这类药物也存在局限性，如部分患者出现胃肠道不良反应，且停药后体重容易快速反弹。究其根源，在于单纯的“节食”会触发身体的代谢适应——能量消耗随之降低，导致体重维持困难。因此，医学界一直在寻找能够安全、有效地从增加能耗方面干预肥胖的新靶点。

近期，一项发表于《细胞·代谢》的研究为我们带来了新希望。英国曼彻斯特大学的Simon M. Luckman团队研发了一种名为NN501的改良肽。它跳脱出经典的GLP-1通路，区别于现有的GLP-1、GIP、胰高血糖素等靶点，不再以激活GLP-1受体为目的，而是同时靶向两个与摄食和能量平衡相关的G蛋白偶联受体，GPR10（PRLHR）和NPFFR2。

从效果来看，NN501在小鼠中能够实现显著减重，与GLP-1类药物的低剂量联合治疗可达到叠加的减重效果。从机制来看，NN501主要依靠的是持续促进脂肪酸氧化来增加能量消耗，即燃烧脂肪，而非强烈抑制食欲，与GLP-1类药物互补。

研究始于对天然催乳素释放肽（PrRP）的改造。PrRP与其受体GPR10在体重调节中扮演重要角色，但其天然形式在体内不稳定。研究者通过氨基酸替换，比如用谷氨酸替换精氨酸以增加溶解度，用亮氨酸替换易氧化的甲硫氨酸，得到了NN501。体外实验证实，NN501能高效激活GPR10和NPFFR2。

当研究者将NN501皮下注射给饮食诱导的肥胖小鼠时，减重效果令人鼓舞。在28天治疗期内，小鼠体重呈剂量依赖性下降，最大降幅可达23%。

不过，与GLP-1类药物形成鲜明对比的是，NN501对摄食量的影响非常有限。更关键的区别出现在停药后，使用GLP-1类似物的小鼠会迅速出现报复性过度进食，体重快速反弹；而NN501组小鼠体重回升速度显著更慢，且没有出现食欲反弹。这暗示两者的作用机制存在本质不同。

为了探究NN501减重的真正驱动力，研究者进行了一系列实验。他们首先设置了配对喂养组，即让一组小鼠的进食量与NN501治疗组完全相同。结果发现，仅靠限制进食无法复制NN501的减重效果，配对喂养组在初期减重后很快进入平台期并开始回升。这表明，NN501的减重效应超越了单纯的少吃。

随后，研究者观察了小鼠的代谢变化。

结果显示，虽然每次注射NN501会引发能量消耗的急性升高，但其最持续、最显著的效果体现在呼吸交换率（RER）的长期降低。RER降低意味着身体更多地依赖氧化脂肪而非碳水化合物来供能。计算证实，NN501治疗期间小鼠的脂肪酸氧化率持续处于高位。

为直接验证脂肪燃烧的关键性，研究者使用肉碱棕榈酰转移酶-1抑制剂依托莫司来阻断脂肪酸氧化。结果非常明确，依托莫司完全逆转了NN501带来的减重、能耗增加及RER降低效应。这直接证明，NN501的减重效果高度依赖于其促进脂肪酸氧化的能力。

那么，NN501的调控机制是什么呢？

受体敲除实验提供了答案。在GPR10基因敲除或NPFFR2基因敲除的肥胖小鼠中，NN501的减重效果被大幅削弱甚至消除。这说明，NN501需要同时激动GPR10、NPFFR2这两个受体才能发挥最佳效果。

另外，结合大脑神经元活性标记物（FOS）成像技术，研究者观察到NN501能进入大脑，特异性地激活脑干（如最后区、孤束核、臂旁核）和前脑（如丘脑室旁核、副丘脑底核、中央杏仁核）的特定神经环路。

值得注意的是，当研究者特异性沉默副丘脑底核中表达速激肽1的神经元后，NN501的减重作用消失了，而GLP-1类药物司美格鲁肽的减重作用却不受影响。这从神经环路层面，再次确证NN501与GLP-1类药物通过截然不同的通路实现减重。

此外，NN501展现出良好的安全性特征。在急性实验中，它未引发条件性味觉厌恶，不影响胃排空。尽管会短暂轻度升高血压，但在长期给药过程中该效应会耐受消失。当将低剂量的NN501与低剂量的GLP-1类似物联用时，观察到了叠加的减重效果，提示未来联合疗法的巨大潜力。

这项研究践行了肥胖治疗的另一条路径：不再聚焦于强效抑制食欲，而是通过持续促进脂肪酸氧化来增加能量消耗，实现燃烧脂肪式减重。NN501有潜力与主流GLP-1药物形成高度互补，有望以更低剂量、更少不良反应，达成更优且更稳定的减重效果。

参考文献：

[1]Feetham CH, Groom S, John LM, et al. Analog of prolactin-releasing peptide reduces body weight primarily through sustained fatty acid oxidation rather than hypophagia. Cell Metab. Published online December 1, 2025. doi:10.1016/j.cmet.2025.10.021