Sci Signal：肥胖治疗新靶点被发现！科学家首次破解“饥饿刹车”激素受体的分子变装术

在全球肥胖人口已突破10亿、糖尿病患病率持续攀升的今天，诸如司美格鲁肽（诺和泰、Wegovy）等GLP-1类药物已成为代谢疾病治疗领域的明星；但科学界从未停止寻找下一代更安全、更有效的治疗方案。

最近，一篇发表在国际杂志Science Signaling上题为“Amylin receptor subunit interactions are modulated by agonists and determine signaling”的研究报告中，来自俄克拉荷马大学健康科学中心等机构的科学家们通过研究首次揭开了另一种关键代谢激素—胰淀素（amylin）及其受体系统的神秘面纱，为未来肥胖和糖尿病药物研发提供了全新的工具与视角。

胰淀素是由胰腺在进食后与胰岛素一同释放的一种激素，其直接作用于大脑从而抑制食欲、调控血糖，堪称人体的“饥饿刹车系统”。胰淀素的受体AMYR属于与GLP-1受体相同的G蛋白偶联受体家族，却更为复杂，其由核心单元“降钙素受体（CTR）”与三种不同的辅助蛋白RAMP1、2或3配对，分别构成AMY1R、AMY2R和AMY3R三种亚型。正如同一件基础款上衣搭配不同配饰会呈现完全不同风格，这三种受体虽共享CTR这个“核心单品”，却因RAMP的“搭配”而在功能和药理学响应上表现出显著差异。

文章中，研究人员开发出了一套创新的生化与药理学方法，首次实现了在分子水平上直接观察这三种受体是如何被激活、如何组合与解离的。他们发现，AMY1R和AMY2R在静息状态下倾向于以游离的CTR和RAMP形式存在，而当胰淀素或某些激动剂（如αCGRP）结合时，则会推动它们“牵手”形成稳定二聚体从而激活下游cAMP信号通路。相比之下，AMY3R因跨膜区相互作用更强，本身就更稳定，却会在人降钙素或鲑鱼降钙素的作用下发生“分手”。

更引人注目的是，研究人员证实，这些“分分合合”会直接影响受体的信号输出效能，也就是说，未来药物不仅可以作为“开关”打开或关闭受体，还可能通过调节受体亚基的结合状态，精细调控信号强度与持续时间从而在增强疗效的同时减少副作用。文章第一作者Sandra Gostynska指出，我们提供了一套全新的工具，其能明确分辨不同药物对三种胰淀素受体的具体作用，这对药物筛选和优化具有革命性意义。目前多家制药企业已在基于胰淀素途径开发新型减肥药物，这一发现将帮助它们更精准地设计化合物，避免脱靶效应，提升治疗指数。

总之，这项研究不仅揭示了多亚基GPCR动态组装调控信号的新机制，也为针对复杂受体系统的药物研发提供了可操作的研究范式。或许不久之后，我们就能用上更智能的代谢调控药物，真正实现“穿对衣服、搭对配饰，精准克制食欲”的减肥新哲学。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

SANDRA E. GOSTYNSKA,JORDAN A. KARIM,BAILEE E. FORD, et al. Amylin receptor subunit interactions are modulated by agonists and determine signaling, Science Signaling (2025). DOI:10.1126/scisignal.adt8127