Nat Commun：全面分析肾脏微生物组或有望帮助开发预防机体肾结石形成的潜在策略

尿路微生物组（泌尿微生物组，urobiome或urinary tract microbiome）的临床研究表明，泌尿微生物组队机体肾脏的生理学有着直接的抗生素依赖性的影响，然而，肾脏细菌的整局来自间接的来源或感染性的组织，此外，目前研究人员并不清楚抗生素到底是如何影响机体肾脏细菌的。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Cefazolin shifts the kidney microbiota to promote a lithogenic environment”的研究报告中，来自凯斯西储大学等机构的科学家们通过研究发现了肾脏微生物组影响机体肾脏健康和肾结石行程的确凿证据，结果表明，尿路或许并不是无菌的，低水平的细菌则是正常的。

文章中，研究人员通过结合临床前、人类和培养皿的研究结果识别并分析小细菌群落的严格且多管齐下的方法；他们还识别出微生物组中或许存在某些细菌能促进或阻断肾结石的发展，并表明，抗生素的滥用（通常在医院环境中与机体肾结石发展相关）或许会促使微生物组向促进结石的细菌倾斜。研究人员希望相关研究发现有助于推翻尿路无菌的概念，并为30多年来没有取得重大医学进展的这一疾病提供更好的预防和治疗策略。研究者Miller博士表示，诸如肾结石等泌尿系统疾病影响着63%的成年人的健康，而且患者的情况会越来越糟，相关研究数据一致指向细菌，如果我们不能克服无菌的假设，我们或许就无法开发出更为有效的疗法和预防性策略。

在正常情况下，尿液中的细菌水平含量很低，但很少为零，尽管如此，自从科学家们在不到15年的时间里在人类尿液中发现泌尿微生物组（包括膀胱和肾脏在内的尿路不同器官中的微生物组）依赖，泌尿微生物组就一直是一个极具争议的话题。医学博士Jose Agudelo在尿路结石疾病研究方面拥有丰富的经验，他解释道，此前关于肾脏微生物组的剪接发现提供了令人信服的整局，但也留下了怀疑的余地。细菌群落需要满足三个标准才能被认为是一个真正的微生物组，即稳定性、一致性和可重复性，以及代谢活性。

小鼠机体肾脏细菌的组成和分布情况

文章中，研究人员所使用的方法揭示了尿路中所发现的细菌的这些方面，他们还表明，生活在尿路中的细菌不仅是因为疾病而存在，因为其也存在于未患尿路疾病的人群机体中；而其它研究结果表明，大肠杆菌和卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)分别和肾结石存在和不存在直接相关，于是研究人员就想知道是否这些新发现的微生物群落的代谢活性在肾结石形成方面扮演着关键作用。

为了理解肾脏微生物组是否会影响结石的形成，研究人员利用一种特殊的能模拟机体肾脏中尿液移动的小室来培养细菌，随后加入了肾结石、草酸盐和钙质原料来观察会发生什么变化。结果发现，生长有大肠杆菌的小室结构中形成了多个巨大的石头状晶体结构，化学和X射线分析结果表明，这些结构与人类肾结石无法有效进行区分，而以这种方式所生长的乳酸菌的小室结构中并没有结石形成。而且两种细菌一起生长会产生非常小的晶体结构，其在结构和化学特性上与肾结石不同，这就表明，乳酸菌会以某种方式阻断大肠杆菌形成肾结石。

在临床前模型中，研究人员观察到，抗生素的过度使用会使得肾脏微生物组的平衡从健康的乳酸菌转向形成结石的大肠杆菌，综合来看，这或许就能帮助解释为何长期服用抗生素的个体更容易患上肾结石。相关研究结果表明，不同的细菌会产生促进和抵御肾结石的分子，研究人员希望能利用其来开发新型治疗和诊断技术，目前他们已经开始研究理解到底哪些细菌代谢产物会影响结石的形成以及如何影响。如果肾脏微生物组会影响肾结石，那么其或许也会影响其它的肾脏疾病，目前研究人员已经开始观察其它肾脏疾病中的微生物特征，甚至已经提交了一项申请来调查某些遗传突变如何影响不同种族个体机体的肾脏微生物组和肾脏疾病风险。

综上，本文研究支持了这样一种假设，即肾脏中或许拥有稳定、能对抗生素产生反应且会影响草酸钙形成的特殊微生物群落，而且肾小球和肾小管中存在着独特、年龄依赖性的微生物特征，这对于非感染性肾脏疾病具有非常重要的意义。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Agudelo, J., Chen, X., Mukherjee, S.D. et al. Cefazolin shifts the kidney microbiota to promote a lithogenic environment. Nat Commun 15, 10509 (2024). doi：10.1038/s41467-024-54432-6