Sci Adv：科学家有望重新训练中性粒细胞来靶向治疗乳腺癌

近年来，免疫检查点抑制剂在多种免疫“热”肿瘤（比如黑色素瘤和非小细胞肺癌等）中取得了显著疗效，但在乳腺癌等免疫“冷”肿瘤中效果却非常有限。乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤之一，每年新增病例超过200万例，其中三阴性乳腺癌（TNBC）和对靶向治疗产生耐药性的乳腺癌患者预后较差，治疗选择有限，因此，如何激活免疫系统来对抗这些免疫“冷”肿瘤成为了当前科学家们研究的热点。

近日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“Complex I inhibition combined with TLR activation in the breast tumor microenvironment educates cytotoxic neutrophils”的研究报告中，来自麦吉尔大学等机构的科学家们通过研究开发了一种新型免疫治疗策略，其能通过激活中性粒细胞来增强对乳腺癌细胞的杀伤能力。

文章中，研究人员发现，通过联合使用Toll样受体（TLR）激动剂和线粒体复合体I抑制剂或能在乳腺肿瘤微环境中“教育”中性粒细胞，使其获得直接杀伤肿瘤细胞的能力，这一策略不仅独立于CD8+ T细胞免疫，还能显著增强中性粒细胞的细胞毒性。研究人员使用多种乳腺癌模型小鼠进行研究，实验中使用了TLR3、TLR4和TLR9激动剂，以及复合体I抑制剂（比如苯甲双胍类似物）。

研究人员首先将乳腺癌细胞注入小鼠乳腺脂肪垫中建立肿瘤模型，随后在肿瘤体积达到一定大小时开始治疗，所涉及的治疗方案包括单独使用TLR激动剂或复合体I抑制剂以及两者的联合使用。通过流式细胞术、RNA测序、蛋白质组学和细胞共培养等技术，研究人员分析了中性粒细胞的表型变化、转录组变化及对肿瘤细胞的杀伤能力。

复合物I抑制剂的抗肿瘤特性与先天炎症有关

研究结果表明，联合治疗能显著增强中性粒细胞的细胞毒性，主要表现为增加的分泌颗粒产生、NADPH氧化酶机制的上调及呼吸爆发的诱导；而且系统性给予TLR激动剂或能提高中性粒细胞中NF-κB信号通路的活性从而增加分泌颗粒和NADPH氧化酶机制成分的产生，而复合体I抑制剂则会进一步增强氧化损伤；值得注意的是，即使在免疫缺陷小鼠中，联合治疗也能显著抑制肿瘤生长，这就表明其作用独立于适应性免疫系统。

综上，本文研究揭示了一种新的免疫治疗策略，即通过联合使用TLR激动剂和复合体I抑制剂就能教授中性粒细胞获得抗肿瘤功能，这一发现不仅为乳腺癌治疗提供了新的思路，还可能对其它免疫冷肿瘤的治疗具有重要意义。研究人员指出，中性粒细胞在肿瘤微环境中的作用远比之前认为的更为复杂和重要，通过调节中性粒细胞的活性就能增强其对肿瘤细胞的直接杀伤能力，这就为开发新的免疫治疗药物提供了理论基础。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

JOHN HEATH,RYUHJIN AHN，VALERIE SABOURIN，et al. Complex I inhibition combined with TLR activation in the breast tumor microenvironment educates cytotoxic neutrophils, Science Advances (2025). DOI:10.1126/sciadv.adu5915