重大突破！两篇Nature论文揭示肠道微生物的胆盐水解酶也能制造偶联胆汁酸分子

如果问别人听到“胆汁酸（bile acid）”这个词会想到什么，你可能会得到一些令人不快的答案。然而，实际上，胆汁酸与我们的全身健康息息相关，可以作为药物，是生物化学史上研究得最好的分子之一。

如今，得益于偶然的机遇和合作精神，美国密歇根州立大学自然科学学院生物化学与分子生物学系助理教授Robert Quinn和他的实验室帮助发现了生活在我们肠道中的微生物帮助制造这类重要分子的一种以前未知的方式。美国宾夕法尼亚州立大学的Andrew Patterson实验室也取得了类似的发现。这两个研究团队近期在Nature期刊了两篇互补性的论文，论文标题分别为“Bile salt hydrolase acyltransferase activity expands bile acid diversity”和“Bile salt hydrolase catalyses formation of amine-conjugated bile acids”。

这两篇论文共同揭示了胆盐水解酶（bile salt hydrolase, BSH）在制造胆汁酸中发挥着令人吃惊的作用。Quinn实验室的Doug Guzior说，“这不仅对生物标志物有影响，而且对有助于肠道健康或减轻疾病严重程度的疗法也有影响。”

微生物组（microbiome）的秘密

胆汁酸产生于肝脏，储存于胆囊，是我们肠道中最丰富的分子之一。Quinn解释说，“它们就像清洁剂，与肥皂并无二致。因此，当你一边吃奶酪口味玉米片一边看比赛时，它们会溶解这些脂肪，帮助你吸收它们。”

几十年来，人们都知道我们的肝脏在释放胆汁酸之前会将它们偶联。这意味着肝细胞中的酶会给胆汁酸添加甘氨酸或牛磺酸，以帮助它们更好地发挥作用。这些甘氨酸/牛磺酸偶联的胆汁酸早在 19 世纪 50 年代就被研究过，对我们的肠道健康至关重要。

但在 2020 年的一篇论文中，Quinn和他的同事们已发现，微生物还可以通过添加除甘氨酸和牛磺酸以外的多种氨基酸来偶联胆汁酸（Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2047-9）。该发现为更深入的探索提供了跳板。

在Guzior 的带领下，Quinn 实验室将注意力转向了一种称为BSH 的酶。BSH 是肠道微生物组中最普遍、研究最深入的酶之一，它的传统作用是分解胆汁酸，或者让胆汁酸解偶联。令人惊讶的是，Quinn实验室发现，他们在 2020 年发现的胆汁酸实际上是由 BSH制造的。这一发现表明，这种酶基本上可以反向作用，产生许多微生物偶联胆汁酸（microbially conjugated bile acids），从而大大增加了胆汁酸的多样性---以及它们的作用。

Quinn说，“当涉及到这种反向活性时，不同的细菌有不同的特性，这在很大程度上改变了胆汁酸的功能。”

这一发现还表明，细菌能够制造胆汁酸，而胆汁酸曾被认为是人类细胞的专属产物。Guzior说，“这是一种挑战科学教条的分子模仿。举例来说，如果我们检测到偶联胆汁酸谱发生变化，这究竟是宿主方面的原因---比如说，肝脏异常，还是细菌方面的原因？”

科学合作

这两篇论文的同时发表，是科学界机构团队合作的见证。当Quinn意识到他的团队发现了什么时，他联系了他以前的博士后导师、加州大学圣地亚哥分校的Pieter Dorrestein教授。Dorrestein的回复令人吃惊。同一天，他也从Patterson实验室收到了类似的消息。

图片来自Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-023-06990-w

Quinn团队和Patterson团队并没有为了发表论文而展开竞争，而是相互联系、相互合作，共同完成了两项几乎如出一辙的发现。

Quinn说，“我们的数据几乎是倒过来的。当我们发现BSH产生这些分子时，Patterson实验室发现了BSH，并选择抑制它，表明这些分子消失了。这是完美的互补。”Patterson说，“非常感谢加州大学圣地亚哥分校的Pieter Dorrestein把我们大家聚在一起。我们都在深入了解 BSH 的这一新作用，共同解决这一问题让我们的经历收获颇丰。”

医疗保健公司Corewell Health代谢组学研究主任兼阿尔茨海默病研究主任Stewart Graham为 Quinn团队提供了减肥手术前后的粪便样本。分子分析表明，手术后微生物偶联胆汁酸的含量减少，表明这些胆汁酸在肠道生理变化后发生了改变。

迈出第一步

Quinn团队和Patterson团队都很高兴看到他们的这两篇论文体现了科研机构之间科学合作的力量，以及它们如何开启了胆汁酸研究的新时代。

Quinn表示，“如今研究这些分子并从事微生物组和胆汁酸领域研究的人非常多”，进一步指出，如果能向个人提供已知能产生有益胆汁酸的益生微生物，它们可能将成为极好的药物。

展望未来，Guzior 对胆汁酸研究的前景以及这些最新发现的下一步走向充满信心。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Douglas V. Guzior et al. Bile salt hydrolase acyltransferase activity expands bile acid diversity. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07017-8.

Bipin Rimal et al. Bile salt hydrolase catalyses formation of amine-conjugated bile acids. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-023-06990-w.

Bile acid breakthrough: Researchers team up for microbiome discoveries
https://medicalxpress.com/news/2024-02-bile-acid-breakthrough-team-microbiome.html