Nat Metab：将替格列扎与GLP-1偶联在一起有望更有效治疗2型糖尿病

在一项新的研究中，来自德国糖尿病研究中心（DZD）、亥姆霍兹慕尼黑中心和丹麦诺和诺德公司的研究人员开发出一种新的激素组合，用于未来治疗2型糖尿病。他们将药物替格列扎（tesaglitazar）和胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like peptide-1, GLP-1）的降血糖作用结合到一种新的高效药物中。其优点是，通过将替格列扎与GLP-1相结合在一起，替格列扎仅进入含有GLP-1受体的组织。这减少了替格列扎的不良反应，同时增加了对糖代谢的影响。这种新药已经在动物研究中成功进行了测试。相关研究结果于2022年8月22日在线发表在Nature Metabolism期刊上，论文标题为“GLP-1-mediated delivery of tesaglitazar improves obesity and glucose metabolism in male mice”。

替格列扎改善了2型糖尿病患者的葡萄糖代谢和脂肪代谢。它作用于细胞核内的两种受体，提高胰岛素敏感性。这在3期临床试验中得到了证实。然而，替格列扎也引起了不想要的影响，如肾脏损伤的迹象。然而，为了在治疗上使用这种药物，这些作者使用了一个技巧：他们将替格列扎与几年前就已成功用于治疗2型糖尿病的胃肠道激素GLP-1进行生化组合。这使得这种药物组合只能作用于含有GLP-1受体的细胞和组织。

论文共同通讯作者、德国糖尿病研究中心科学家、亥姆霍兹慕尼黑中心糖尿病与肥胖症研究所主任Timo Müller博士解释说，“这种技巧使我们能够将GLP-1和替格列扎的降血糖作用结合到一种高效分子中，同时使替格列扎远离它可能损害的组织。”

这种新药物改善糖耐量和糖代谢

这种新药物已在动物研究中成功进行了测试。论文共同第一作者Kerstin Stemmer教授说，“与仅使用GLP-1激素或仅使用替格列扎治疗相比，接受两种药物组合治疗的肥胖和糖尿病雄性小鼠的糖代谢改善程度要大得多，而且对肝脏或肾脏没有破坏性的不利影响。”

肥胖GLP-1R敲除小鼠中的GLP-1RA/tesaglitazar，图片来自Nature Metabolism, 2022, doi:10.1038/s42255-022-00617-6。

这种新药物在提高葡萄糖耐量水平方面特别有效。只需要最小剂量的这种新药就能实现葡萄糖代谢的可持续改善。论文共同第一作者Aaron Novikoff说，“这种新药物在急性治疗与2型糖尿病有关的血糖水平升高方面有很大的潜力。”

这些作者如今想研究这种新药物是否也有可能治疗人类的2型糖尿病，以及这种新的组合疗法的疗效是否可以利用生化修饰进一步优化。

这些作者多年来一直致力于研究治疗2型糖尿病和肥胖的新候选药物。多激动剂（poly-agonist）可同时模拟多种激素的作用。临床试验已表明，一些多激动剂在治疗肥胖和2型糖尿病方面具有极好的前景，并已进入2期和3期临床试验。今年，在美国，第一种用于治疗2型糖尿病的双激动剂（dual agonist）药物已被批准上市。这种双激动剂药物结合了GLP-1和GIP（glucose-dependent insulinotropic polypeptide, 葡萄糖依赖性胰岛素多肽）受体激动剂，模拟了肠道激素GLP-1和GIP的作用。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Carmelo Quarta et al. GLP-1-mediated delivery of tesaglitazar improves obesity and glucose metabolism in male mice. Nature Metabolism, 2022, doi:10.1038/s42255-022-00617-6.