Molecular Therapy Nucleic Acids：MIR-379通过内质网应激调节的血管生成和脂肪生成受损介导胰岛素抵抗和肥胖

肥胖是一种非常普遍的代谢紊乱，也是全球范围内的重大医疗挑战。肥胖和相关的炎症增加了胰岛素抵抗(IR)、2型糖尿病(T2D)和血管疾病的风险。尽管改变生活方式和饮食可以预防和纠正肥胖，但在实践中，坚持这样的计划往往是次优的。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.09.015.

近日，来自美国阿瑟·里格斯糖尿病和代谢研究所的研究者们在Molecular Therapy: Nucleic Acids杂志上发表了题为“miR-379 mediates insulin resistance and obesity through impaired angiogenesis and adipogenesis regulated by ER stress”的文章，该研究数据表明miR-379通过增加脂肪炎症、线粒体功能障碍、内质网应激以及脂肪生成和血管生成障碍在HFD诱导的肥胖中发挥重要作用。MIR-379抑制剂可能被开发为治疗肥胖症和相关并发症的新疗法。

研究者研究了microRNA(miR-379)在肥胖、脂肪组织功能障碍和胰岛素抵抗(IR)发病机制中的作用。研究者使用miR-379基因敲除(miR-379KO)小鼠来测试miR-379的缺失是否通过脂肪组织中关键miR379靶点的失调来影响高脂饮食(HFD)诱导的肥胖和IR。

野生型(WT)-HFD小鼠的体重增加、高胰岛素血症和IR在miR-379KO-HFD小鼠中显著减弱，但存在性别差异。与对照组相比，WTHFD组小鼠肾上腺周围白色脂肪组织(GWAT)miR-379和C/EBP同源蛋白(CHOP)表达增加，炎症反应增加，而成脂基因和miR-379靶基因(Vegfb和Edem3)表达减少。

这些变化以及棕色脂肪组织功能障碍(包括线粒体缺陷)的关键参数在miR-379KO-HFD小鼠中显著减弱。患有和不患有2型糖尿病的肥胖受试者的WAT显示miR379增加和miR-379靶基因减少。在培养的3T3L1前脂肪细胞中，miR-379抑制剂增加了miR-379靶点和成脂基因。

肥胖者脂肪组织中miR-379的表达增加，miR-379的关键靶点减少

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.09.015

本研究数据表明，由于miR-379表达增加及其靶点减少而导致的内质网应激是HFD诱导的脂肪组织炎症和功能障碍的关键整合机制，这涉及到由于Edem3下调和CHOP上调而形成的反馈放大环，这反过来又放大了内质网应激。

办研究数据还表明，miR-379的增加可以通过线粒体的改变促进BAT功能障碍。因此，使用像GapmeRs这样的模式抑制miR379可以对脂肪功能障碍、肥胖和肥胖相关的合并症(包括T2D)产生有益的影响，并具有治疗意义，因为miRNA抑制剂已经在对各种人类疾病进行临床试验。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Maryam Abdollahi et al. miR-379 mediates insulin resistance and obesity through impaired angiogenesis and adipogenesis regulated by ER stress. Mol Ther Nucleic Acids. 2022 Sep 19;30:115-130. doi: 10.1016/j.omtn.2022.09.015.