多重机制减轻炎症！全球数百万人深受困扰，这种慢性疾病有望迎来全新抑制剂

炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）是一类以肠道慢性炎症为特征的复杂疾病，主要表现为克罗恩病（Crohn’s Disease）和溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis）两种类型。根据全球疾病负担估计，全球有超过680万名IBD患者，他们长期遭受腹痛、腹泻、直肠出血、疲劳和体重下降等症状的困扰，长期炎症还可引发纤维化等并发症。

IBD的发病机制涉及遗传、环境因素、肠道微生物失调以及免疫系统异常激活等多种因素。由于发病机制复杂，这类疾病的治疗面临着巨大挑战。IBD尚无治愈方法，皮质类固醇和免疫抑制剂等传统药物能够缓解症状，但长期使用可能引发副作用，并且一部分患者对现有疗法的反应不佳。因此，开发新型靶向药物有着迫切需求。

近年来，科学界开始关注表观遗传调控在炎症性疾病中的作用。其中，溴结构域和超末端家族蛋白（bromodomain and extra-terminal domain，BET）家族因为在基因转录调控中的核心作用成为研究热点。

BET家族包含BRD2、BRD3、BRD4和BRDT这4种蛋白，它们能够结合特定的表观遗传修饰，调控包括炎症因子在内的多种基因表达。此前的研究发现，BET蛋白对维持多种肿瘤有着重要作用。因此，抑制BET蛋白成为恶性肿瘤的潜在治疗方案。目前已有临床阶段的BET抑制剂用于治疗多种实体瘤和血液肿瘤。在肿瘤领域之外，选择性BET抑制剂治疗动脉粥样和糖尿病的临床试验正在开展，此外有临床前研究表明，抑制BRD4可以减少骨关节炎和类风湿性关节炎模型中的炎症。

由于传统的泛BET抑制剂存在毒性大、半衰期短需要频繁给药等问题，这些障碍限制了其在慢性炎症疾病中的应用。因此，科学家正在尝试开发新型泛BET抑制剂以及选择性BET抑制剂。

在由韩国延世大学领衔的最新研究中，研究团队首先利用药明康德提供的DEL技术，对BRD2、BRD3和BRD4蛋白的特征性溴结构域BD1和BD2进行筛选。

在筛选候选新药时，为了找到与靶点蛋白结合的化合物，传统的高通量筛选需要对海量化合物依次进行测试，耗费大量时间与成本。DEL技术则是巧妙地给待筛选的分子贴上各自的DNA序列标签，当这些分子与靶点蛋白共同孵育，其中亲和力高的分子就会与靶点蛋白结合。这样的独特设计使得上百亿的分子能够混合在一起进行筛选，能够在不显著增加成本的情况下，实现多个蛋白的平行筛选，大幅加速新药发现的进程。

在这项研究中，研究团队首先基于DEL高通量筛选结果，筛选出新型BET抑制剂——KB-0118。该化合物对BRD2和BRD4的BD1及BD2结构域表现出高选择性，而对BRD3的亲和力较低。这种选择性表明，KB-0118可以调节BRD2和BRD4相关的炎症和致癌途径，以此作为靶向治疗剂。 

根据此前的研究，在IBD患者中，Th17细胞驱动了免疫稳态受损导致的肠道黏膜炎症，这类细胞会分泌与黏膜免疫相关的炎性细胞因子——白细胞介素IL-17。在IBD患者的肠道中，通常会观察到IL-17水平和Th17细胞活性升高的现象，这也将Th17驱动的炎症与疾病病理直接联系了起来。

在这项研究中，体外实验验证了KB-0118在T细胞和巨噬细胞中的抗炎作用，以及与IBD治疗的潜在关联。KB-0118抑制了T细胞和巨噬细胞中多种促炎因子的表达，与此同时上调了抗炎因子IL-10，显示出双向免疫调节潜力。

此外，研究观察到KB-0118对T细胞的增殖与分化过程产生了不同的影响：KB-0118广泛抑制各种T细胞的增殖，但对T细胞分化却表现出选择性，在减少促炎性Th17细胞的同时，促进了Th2细胞向着抗炎的趋势分化。这样的特征表明，KB-0118在IBD等慢性炎症性疾病中具有控制过度免疫激活的潜力。

▲KB-0118作用机制示意图（图片来源：参考资料[1]）

接下来的动物实验，研究团队采用了两种经典IBD模型：DSS化学诱导的结肠炎模拟溃疡性结肠炎；T细胞介导的慢性结肠炎，则是更贴近克罗恩病的病理特征。

根据实验结果，口服KB-0118能显著减轻两种模型的疾病严重程度。在模拟溃疡性结肠炎的小鼠中，KB-0118对结肠长度表现出显著的保护作用，能够保持结肠完整性并减少炎症，支持了KB-0118治疗结肠炎的潜力。而在模拟克罗恩病的小鼠中，KB-0118治疗减缓了体重下降的趋势，并且改善了结肠长度；同时，IL-17a水平降低，表明KB-0118能够减少IL-17a驱动的炎症，有望成为慢性IBD的治疗剂。

与现有BET抑制剂相比，KB-011还表现出了良好的安全性。14天的急性毒性试验显示，即使在高剂量下，小鼠的血液学、生化和组织病理指标均未出现显著异常。此外，KB-0118的口服生物利用度较高，避免了传统BET抑制剂需频繁注射的不便，更适合长期用药。

综上，这项研究筛选出的KB-0118为IBD治疗提供了新思路。研究指出，KB-0118可能通过对BRD4的表观遗传调节抑制Th17驱动的炎症。基于KB-0118的相对低毒性，其或许能与现有的IBD药物产生协同效应，通过联合方法提高治疗效果，同时最大限度地减少每种药物的所需剂量，减少不良反应并改善患者预后。接下来，研究团队仍需进一步验证KB-0118的长期安全性、人体药代动力学特征及疗效，为临床试验奠定基础。

参考资料：

[1]Yeo-Jin Jeong et al., KB-0118, A novel BET bromodomain inhibitor, suppresses Th17-mediated inflammation in inflammatory bowel disease. Biomedicine & Pharmacotherapy, DOI: 10.1016/j.biopha.2025.117933. 

[2] Jeong, Seoyeon, et al. "Streamlined DNA-encoded small molecule library screening and validation for the discovery of novel chemotypes targeting BET proteins." Molecular Therapy-Nucleic Acids 32 (2023): 637-649. 

[3] Lee, Hyemi, et al. "A Novel BD2-Selective Inhibitor of BRDs Mitigates ROS Production and OA Pathogenesis." Antioxidants 13.8 (2024): 943.