Cardiovasc Res:丝氨酸蛋白酶抑制剂SerpinA3n调控心肌梗死后心脏重构
来源：生物谷原创 2024-05-24 10:45
该研究证明了SerpinA3n在梗死心脏中调节肌细胞和非肌细胞的转录和细胞反应中发挥的多效性作用，以及它对心脏伤口最佳愈合的关键必要性。
哺乳动物心脏在心肌损伤后具有较差的再生能力，其通过纤维化修复反应愈合。肌细胞坏死后，炎症细胞聚集到损伤部位释放细胞因子，激活成纤维细胞。活化的成纤维细胞或肌成纤维细胞沉积细胞外基质蛋白，在梗死区域组织形成瘢痕组织。瘢痕组织无收缩性，增加剩余存活心肌的血流动力学压力，导致不利的心室重构，其特征是心室扩张、肥厚和心力衰竭。沉积在梗死区域的新生疤痕也容易被多种蛋白酶水解降解，这些蛋白酶主要由炎症细胞释放。过多的蛋白水解活性可导致疤痕组织的破坏和心脏重塑的恶化，并且在人类心力衰竭中有高胶原蛋白周转的描述。基质沉积与降解之间的平衡在一定程度上决定了ECM沉积的程度以及疤痕组织的组织。不受控制的蛋白酶活性也会通过激活蛋白酶激活的受体以及释放基质的小肽片段(基质因子)来加重炎症，基质可以作为配体进一步募集炎症细胞。
梗死区过度的蛋白酶活性是由蛋白酶抑制剂系统调节的。与蛋白酶一样，蛋白酶抑制剂也可根据作用于蛋白酶抑制活性位点的机制进行分类，分为5类(丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸和金属蛋白酶抑制剂)。
丝氨酸蛋白酶抑制剂(Serpins)是最大和功能最多样化的蛋白酶抑制剂家族，是调节和减轻组织中过度炎症和蛋白酶活性的关键调节分子。蛇形蛋白在进化上是保守的，在所有基因组中都发现了许多与人类蛇形蛋白基因同源的小鼠蛇形蛋白基因。Serpin超家族根据序列相似性被划分为支系。 Serpin的serina组是分泌或细胞外蛋白酶抑制剂，类似于抗胰蛋白酶的活性。循环SerpinA3水平已被证明可改善非缺血性心力衰竭患者的预后。此外，对急性心肌梗死患者的新临床研究表明，急性心肌梗死后循环中SerpinA3水平显著升高，SerpinA3水平升高与随访后9个月内主要心血管不良事件(MACE)发生频率增加有关。然而，关于Serpins在急性心脏损伤后调节心脏重塑中的作用知之甚少。
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38666458/
近日，来自美国加州大学洛杉矶分校医学系心脏科的研究者们在Cardiovasc Res杂志上发表了题为“Serine protease inhibitor, SerpinA3n regulates cardiac remodeling after myocardial infarction”的文章，该研究表明Serpins在调节基质功能和梗死后心脏重构中的因果作用迄今尚未得到重视。。
心肌梗死后，心脏通过纤维化修复反应进行自我修复。纤维化程度是由活化的成纤维细胞沉积细胞外基质和主要由炎症细胞分泌的蛋白酶分解新生疤痕组织之间的平衡决定的。过度的蛋白水解活性和基质转换在人类心力衰竭中被观察到，而受损心脏中的蛋白酶抑制剂调节基质分解。丝氨酸蛋白酶抑制剂(Serpins)代表了最大和功能最多样化的进化保守蛋白酶抑制剂家族，特异性Serpin SerpinA3的水平与人类心肌梗死和非缺血性心肌病的临床结果密切相关。然而，Serpins在调节心脏重塑中的作用尚不清楚。
心肌成纤维细胞SerpinA3n缺失导致梗死后心功能恶化
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38666458/
研究者观察到Serpins在梗死小鼠心脏中的强烈表达，并证明SerpinA3n (SerpinA3的小鼠同源物)的遗传缺失导致底物蛋白酶活性增加，基质致密性差，梗死后心功能明显恶化。在SerpinA3n缺失的动物中，单细胞转录组学与组织学相结合，显示炎症增加，不利的肌细胞肥大和促肥大基因的表达。疤痕组织的蛋白质组学分析显示，在缺乏SerpinA3n的动物中，细胞外基质肽的交联减少，与蛋白质水解增加一致。
SerpinA3n基因缺失导致心肌梗死后纤维化、肥厚和炎症增加
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38666458/
综上所述，本研究首次强调了Serpins，特别是SerpinA3n在调节梗死后心脏重构中的作用。在心脏损伤后，大量Serpins在心脏中差异上调，虽然在本研究中关注的是SerpinA3n，但研究者未研究的其他Serpins可能在重塑中发挥重要作用。总之，该研究证明了SerpinA3n在梗死心脏中调节肌细胞和非肌细胞的转录和细胞反应中发挥的多效性作用，以及它对心脏伤口最佳愈合的关键必要性。 (生物谷 Bioon.com）
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