Nature：22万次DNA“突击测试”？科学家精准锁定影响健康的隐形开关

试想一下，我们机体的基因组是一本厚达30亿字母的“生命说明书”，过去二十年来，科学家们一直在翻这本书，试图找出哪些拼写错误会导致疾病。问题在于，他们只能找到大概的章节（比如“第2章第15节附近与心脏病有关”），却无法精准定位到具体的哪个字母出了问题。这就像知道一本书里有一个错别字，却要在整本书中一个字一个字地找。而现在，科学家们终于找到了“快速阅读”的方法。

全球范围内，心血管疾病每年导致约1790万人死亡，2型糖尿病影响超过4.6亿人。这些常见慢性病的发生，很大程度上与我们的基因有关。但有趣的是，与这些疾病相关的DNA变异，绝大多数并不存在于我们熟知的“基因”里。实际上，编码蛋白质的基因只占整个人类基因组的2%左右。剩下的98%曾经被戏称为“垃圾DNA”，但科学家们如今发现，这些区域其实是基因的“调控开关”，它们控制着基因何时、何地、以多强的力度被激活。打个比方，如果说基因是灯泡，这些非编码区域就是开关和调光器。

过去二十年的大规模遗传学研究，已经发现了数百万个与非编码区域相关的疾病风险位点。问题在于，每个风险区域往往包含几十甚至上百个可能的变异位点，就像一堆混在一起的开关，不知道哪个才是真正控制灯泡的那一个。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Functional dissection of complex trait variants at single-nucleotide resolution”的研究报告中，来自杰克逊实验室等机构的科学家们通过研究决定改变游戏规则，他们采用了一种名为“大规模平行报告分析法”的高通量技术，一次性对22万多个此前已识别的DNA变异进行了功能测试。这个数字是什么概念？如果用传统方法一个一个测试，可能需要几十年。

文章中，研究人员在五种不同细胞类型（包括脑细胞、肝细胞和血细胞）中分别进行实验。每个DNA片段都被贴上一个分子标签作为“报告员”，他们可以直接测量这个标签的亮度，来判断该变异是增强、减弱还是不影响基因活性。结果令人振奋：他们精准识别出了超过13000个能够影响基因表达强度的单字母变异。这意味着，大约20%的疾病相关基因组区域被成功“破案”—科学家终于知道具体是哪个变异在背后捣乱了。

1+1>2：当两个“小坏蛋”联手

研究中最有趣的发现之一，是这些变异之间的“合作效应”。在测试的调控变异中，大约11%在与附近的另一个变异共同存在时，表现出了与单独存在时完全不同的行为。有些组合产生的效果，远大于单个变异的简单相加。举个例子，研究人员发现某些变异组合与较低的低密度脂蛋白胆固醇（也就是我们常说的“坏胆固醇”）水平相关；另一些组合则影响与血压调控相关的基因活性。还有一个引人注目的发现：在ESS2基因附近，两个变异共同存在时对基因表达的影响，远超单个变异的预期，而这个基因与某些发育障碍有关。这意味着，我们对疾病风险的评估可能需要更复杂的计算模型—不是简单数一数有几个“坏基因”，而是要理解它们之间的“社交网络”如何互动。

精细定位的复杂性状和分子性状所承载的功能性遗传元件的识别

让遗传学更公平：跨越族群的精准医学

研究者表示，一个与长期血糖控制相关的变异，最初是在欧洲裔人群中被发现的。研究人员通过分析其分子行为，预测在非洲裔人群中存在一个类似的、但此前研究不足的变异，应该也有相同的效应。后续分析证实了这一预测。这个发现的意义不仅在于科学本身。长期以来，大规模遗传学研究主要集中在欧洲裔人群，导致针对其他族群的精准医学发展相对滞后。而这项研究表明，通过理解变异的分子机制，我们有可能跨越族群界限，让更多人群受益于遗传学的进步。

从关联到机制：打开治疗新思路

研究者表示，过去二十年，遗传学研究告诉我们该在基因组的哪里寻找疾病风险，但没有告诉我们具体是哪个DNA变化在起作用。我们的研究通过大规模并行测试，一次性精准定位了成千上万个区域中真正重要的DNA变化，填补了这一空白。这就像从观察到一张模糊的地图，到终于看清每个街道的路牌。通过揭示单字母变化如何影响基因调控的模式，我们可以开始从机制上将遗传风险与治疗可以靶向的路径连接起来。

当然，这还只是开始，人体的组织和细胞类型成千上万，在一种细胞中开关基因，只是影响健康这个宏大拼图中的一小块。还有数百万的遗传变异等待测试。但研究人员表示，这些发现已经可以开始发挥作用——它们为构建预测模型提供了训练数据，未来可以用来预测那些尚未研究或尚未被发现的变异的影响。

正如此前研究人员发表的后续研究所展示的，利用这些数据构建的模型，已经能够设计出只在特定组织类型中选择性激活基因的合成DNA序列。这意味着，未来的治疗可能可以做到“精准到点”—只在最需要的组织中发挥作用，减少对其他部位的副作用。从22万个变异的测试，到1.3万个功能变异的确认，再到理解变异之间的互动、跨越族群的验证、以及预测模型的构建，这项研究正在一步步将遗传学从“关联”推向“机制”，从“模糊”推向“精准”。而这，也许正是通往个性化医疗新时代的必经之路。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Siraj, L., Castro, R.I., Dewey, H.B. et al. Functional dissection of complex trait variants at single-nucleotide resolution. Nature (2026). doi：10.1038/s41586-026-10121-6