Cell子刊：西北师范大学李建真团队揭示血糖调控的古老钥匙——Ptprf作为Asprosin的受体，在从鱼到人的进化中保守调控糖异生

Asprosin是一种由禁食诱导的糖异生激素，在维持葡萄糖稳态中发挥关键作用，但其受体一直未被发现。

2026年2月10日，西北师范大学李建真唯一通讯在Cell Reports 在线发表题为“Ptprf is the conserved receptor for Asprosin’s glucogenic effects in vertebrates”的研究论文。本研究鉴定蛋白酪氨酸磷酸酶受体F（Ptprf）是介导Asprosin代谢功能的受体。利用斑马鱼模型，研究展示了Asprosin在糖代谢中的作用具有进化保守性。通过结合实验，研究确定Ptprf是斑马鱼肝脏中与Asprosin相互作用的受体。

斑马鱼存在两个Ptprf旁系同源基因（Ptprfa/b），二者均在肝脏中表达，并能高亲和力结合Asprosin。基因敲除ptprfa/b可降低基础血糖水平，并消除Asprosin诱导的高血糖。相反，过表达可溶性Ptprf配体结合域能够中和Asprosin的糖异生效应。上述结果在哺乳动物中得到验证：Asprosin可结合小鼠和人的PTPRF，且Ptprf敲除小鼠对Asprosin的应答显著减弱。本研究证实Ptprf是脊椎动物中进化保守的Asprosin受体，为开发针对该通路治疗糖尿病和肥胖症的药物提供了机制基础。

Asprosin是通过研究新生儿早老综合征（NPS）发现的一种糖异生激素，是由FBN1基因编码的原纤维蛋白-1（profibrillin-1）的C端剪切产物。在NPS患者中，破坏原纤维蛋白-1中弗林蛋白酶切割位点的突变会阻碍成熟原纤维蛋白-1与含140个氨基酸的多肽Asprosin的释放，导致血浆Asprosin缺乏。临床上，这类患者表现为消瘦、摄食减少、胰岛素敏感性增强，这些表型在携带NPS相关Fbn1突变的小鼠和兔模型中均得到重现。

值得注意的是，Fbn1杂合功能缺失突变会降低转基因小鼠体内循环Asprosin水平，使用Asprosin中和抗体处理也可产生类似效果，表现为血糖负荷降低、食欲下降、体重减轻、胰岛素敏感性改善，而外源性给予Asprosin可逆转上述表型。这些研究证实Asprosin是肝脏葡萄糖生成与食欲的关键调控因子，在能量稳态中发挥核心作用。

循环中的Asprosin主要作用于肝脏，刺激葡萄糖释放。放射性标记的Asprosin可定位于肝脏，并促进肝脏葡萄糖输出。与此一致，过表达FBN1或皮下注射Asprosin可升高血糖与胰岛素水平，而Fbn1低表达小鼠（Asprosin水平降低约70%）则出现肝脏葡萄糖生成障碍。高胰岛素-正常葡萄糖钳夹实验进一步证实，Asprosin功能获得（通过腺病毒过表达或重组蛋白注射）可升高血糖与胰岛素，而功能缺失（通过抗Asprosin抗体或Fbn1突变）则降低二者水平，且该过程不依赖胰岛素敏感性。

此外，Asprosin可穿过血脑屏障，直接作用于中枢神经系统，刺激食欲与饮水行为。近期研究发现，小鼠脑中的蛋白酪氨酸磷酸酶受体D型（PTPRD）是介导Asprosin调控摄食与饮水行为的关键受体。但PTPRD在肝脏中不表达，也不参与小鼠体内Asprosin介导的糖代谢过程。

图形摘要（摘自Cell Reports）

尽管取得上述进展，在糖代谢调控中Asprosin的受体仍不明确，直至有研究提出嗅觉受体OLFR734（人源为OR4M1）是其肝脏作用靶点。然而，Olfr734敲除（KO）小鼠对Asprosin仍保留部分应答，提示存在其他受体。此外，尽管Asprosin在脊椎动物中高度保守，Olfr734同源基因仅存在于部分哺乳动物中，提示糖代谢中存在其他Asprosin受体。本研究鉴定出蛋白酪氨酸磷酸酶受体F（Ptprf）是参与糖代谢调控的新型Asprosin受体，且在脊椎动物中具有保守性，拓展了对Asprosin信号通路的分子认知，并为代谢性疾病开辟了新的治疗途径。

原文链接：10.1016/j.celrep.2026.116974