Pharmacol Res：科学家找到了与肝癌患者生存率显著相关的靶点

LKB1（肝激酶B1）信号通路已被证明在调节能量稳态、极性和代谢等关键细胞过程中发挥着不可或缺的作用。早期研究将LKB1从人类胎肝中分离出来，发现它具有抑癌作用，其突变与遗传性癌症障碍Peutz-Jeghers综合征有关。

进一步的研究确定LKB1是一种主激酶，它通过与CAB39和STRAD支架作用来磷酸化16种下游激酶（AMPK1/2、MARK1/2/3/4、NUAK1/2、SIK1/2/3、BRSK1/2和SNRK），从而对细胞生物学产生影响。尽管LKB1信号轴的部分，如AMPK途径，已经得到了很好的研究和报道，但LKB1直接下游的许多激酶仍然没有得到充分的表征。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.phrs.2023.106757                     

近日，来自杜兰大学的研究者们在Pharmacol Res.杂志上发表了题为“LKB1 Signaling and Patient Survival Outcomes in Hepatocellular Carcinoma”的文章，该研究表明LKB1下游的许多激酶对肝癌患者生存率有统计学显著影响。

LKB1、STRAD和CAB39形成一种复合物，其功能是磷酸化和激活下游信号通路。有趣的是，所有复杂成员的mRNA水平都与患者生存率呈正相关，但只有STRADß和CAB39L具有统计学意义。这可以通过LKB1在恶性细胞细胞谢改变中的作用来解释。除了支架蛋白外，具有统计学正生存相关性的下游LKB1激酶是SIK1、SIK2和SNRK。

GEPIA的其他生物信息学分析还发现，与正常肝组织相比，癌症中SIK1的表达减少了2倍。通过蛋白质印迹进行的蛋白质表达分析未能产生任何SIK1条带，进一步支持SIK1在肝细胞癌中的肿瘤抑制作用。此外，SIK3的患者生存风险比范围为0.52-1.03。该值被加权为正相关，但在统计上不显著。

尽管如此，似乎与正生存率有着趋势性的相关性。肝细胞癌细胞系的蛋白质印迹分析显示高表达水平（Huh7和Hep3B）和无表达水平（HepG2和PLC/PRF/5）之间存在明显的二分法，表明存在肝细胞癌亚型的可能性。

相反，AMPKα2、MARK2、BRSK1和BRSK2与肝细胞癌的不良生存结果具有统计学显著相关性。GEPIA分析表明，AMPKα2、BRSK1和BRSK2在正常肝组织中低表达。与正常组织相比，肝脏肿瘤中的AMPKα2和BRSK1分别扩增了5倍和2倍。

免疫印迹分析显示癌症细胞中AMPKα2和MARK2的高水平表达。此外，AMPKα2、MARK2和BRSK2已被证明分别在肝细胞癌、非小细胞肺癌和胰腺癌的营养缺乏条件下通过Warburg效应促进肿瘤活性和生长。

影响肝癌患者生存率的下游激酶。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.phrs.2023.106757     

综上所述，STRADß、CAB39L、AMPKα、MARK2、SIK1、SIK2、BRSK1、BRSK2和SNRK的表达对肝癌患者生存率有统计学显著影响。该综述旨在解决下游LKB1激酶在知识方面的差距，并为他们在肝细胞癌发生中的潜在作用奠定基础。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Khoa Nguyen et al. LKB1 Signaling and Patient Survival Outcomes in Hepatocellular Carcinoma. Pharmacol Res. 2023 Apr 4;106757. doi: 10.1016/j.phrs.2023.106757.