Nature子刊：AI发现对抗超级耐药菌的全新抗生素

1928年，英国细菌学家弗莱明发现了世界上第一种抗生素——青霉素，1942年起，青霉素开始大规模生产使用，拯救了无数人，成为提高人均寿命的最大功臣。然而，抗生素的广泛使用也带了一个巨大危机——抗生素耐药性（AMR）。

据世界卫生组织（WHO）统计，2019年全球约有120万人死于抗生素耐药性（AMR）所加剧的细菌感染，这超过了艾滋病导致的死亡人数。照此发展，预计到2050年，抗生素耐药性（AMR）将可能导致超过1000万人死亡。因此，迫切需要开发新型抗生素，以应对将来出现的公共卫生危机。

近日，加拿大麦克马斯特大学、麻省理工学院的研究人员合作，在 Nature Chemical Biology 期刊发表了题为：Deep learning-guided discovery of an antibiotic targeting Acinetobacter baumannii 的研究论文。

研究团队使用人工智能算法，发现了一种新型抗生素——abaucin，其能够特异性杀死重要的耐药菌——鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）。

在过去的几十年里，许多致病菌对现有抗生素的耐药性越来越强，而开发出的新抗生素却很少。麻省理工学院的 James Collins 教授团队开始利用人工智能技术来解决日益严重的抗生素耐药问题。

2020年2月，James Collins 教授和 Jonathan Stokes （论文第一作者）等人在 Cell 期刊发表论文【2】，开发了首个由人工智能发现的抗生素halicin，其在结构上与传统抗生素不同，对多种耐药菌显示出杀菌活性。

在这篇 Cell 论文中，研究团队训练了一种机器学习算法来识别可以抑制大肠杆菌的化合物，从包含超过1亿种分子的化合物库中找到了一种化合物，研究团队将其命名为halicin（致敬了经典科幻电影《2001太空漫游》中的AI系统HAL9000）。halicin不仅可以杀死大肠杆菌，还可以杀死其他几种耐药菌。

Jonathan Stokes 表示，这篇 Cell 论文证明了人工智能可以很好地用于复杂的抗生素发现任务，此后，研究团队将注意力转向了多重耐药细菌感染的头号公敌——不动杆菌属（Acinetobacter）。

不动杆菌属（Acinetobacter）共有7种，分别是醋酸钙不动杆菌、鲁菲不动杆菌、鲍曼不动杆菌、溶血不动杆菌、琼氏不动杆菌、约翰逊不动杆菌和抗辐射不动杆菌。其中又以鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）最为常见，它可导致肺炎、脑膜炎以及其他严重感染。其生存力极强，可在医院环境中（例如门把手和设备上）存活很长时间，还能从环境中吸收其他抗生素抗性基因，对几乎所有抗生素都有抗药性。

在这项最新研究中，为了获得计算模型所需的训练数据，研究团队首先将实验室培养皿中生长的鲍曼不动杆菌暴露在大约7500种不同的化合物中，看看哪些化合物可以抑制其生长。然后将每个分子的结构输入到模型中，并告诉模型，每种结构是否能抑制细菌生长。这使得算法能够学习与生长抑制相关的化学特征。

对模型进行训练后，研究团队使用它来分析一组6680种以前从未见过的化合物，这些化合物来自Broad研究所的药物再利用中心。整个分析过程只用了不到两个小时，就产生了几百个热点搜索结果。研究团队选择了240种在实验室进行实验测试，重点研究其中结构与现有抗生素或训练数据中的不同的化合物。

这些测试产生了9种候选抗生素，其中1种效果非常强，研究团队将其命名为abaucin，该化合物最初被认为是一种潜在的糖尿病药物，结果证明，它对鲍曼不动杆菌非常有效，但对其他种类的细菌，包括铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和耐碳青霉烯肠杆菌则没有效果。

这种“窄谱”杀伤能力是抗生素的理想特性，因为它可以最大限度地减少细菌迅速传播对抗生素产生耐药性的风险。另一个优点是，这种抗生素可能不会伤害生活在人体肠道中的有益细菌。

Jonathan Stokes 表示，抗生素通常必须全身使用，最不想出现的结果就是造成严重的微生态失调，这会导致这些已经生病的病人继发感染。

在小鼠实验中，研究团队发现，这种新型抗生素abaucin可以治疗鲍曼不动杆菌引起的伤口感染。此外，它还能有效杀死从人类患者身上分离出来的多重耐药性鲍曼不动杆菌菌株。进一步实验表明，abaucin通过干扰脂蛋白运输来杀死细菌，脂蛋白运输是细胞将蛋白质从细胞内部运输到细胞包膜的过程。具体来说，abaucin似乎抑制了参与脂蛋白运输过程的LolE酶。

实际上，所有革兰氏阴性菌都表达这种酶，而abaucin为何能够如此高选择性地杀死鲍曼不动杆菌，还不清楚。研究团队猜测，这可能是因为鲍曼不动杆菌在脂蛋白运输过程中与其他革兰氏阴性菌之间存在细微差异，研究团队也正在进一步验证这一猜想。

此外，研究团队还计划使用这一人工智能模型来识别对抗其他重要耐药菌（例如金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌）的抗生素。

James Collins 教授表示，这项新研究进一步支持了人工智能可以显著加速和扩大我们对新型抗生素的研究。这些发现令人兴奋，表明我们可以利用人工智能来帮助对抗鲍曼不动杆菌等超级耐药菌。