Science：揭示迷幻药通过激活细胞内5-HT2A受体来促进神经可塑性

位置、位置、位置是迷幻药的关键，迷幻药可以通过迅速重建神经细胞之间的连接来治疗精神疾病。在一项新的研究中，来自美国加州大学戴维斯分校的研究人员发现，让神经元内部的血清素2A受体（serotonin 2A receptor, 5-HT2AR）接触参与促进新连接的生长，但是与神经细胞表面的相同受体接触则不会。相关研究结果发表在2023年2月17日的Science期刊上，论文标题为“Psychedelics promote neuroplasticity through the activation of intracellular 5-HT2A receptors”。

论文通讯作者、加州大学戴维斯分校化学副教授、生物化学与分子医学副教授David E. Olson说，这些发现将有助于指导发现治疗抑郁症、创伤后应激障碍和其他疾病的新药物。

麦角酸二乙基酰胺（LSD）、二亚甲基双氧苯丙胺（MDMA）和裸盖菇素（psilocybin）等药物在治疗以神经连接丧失为特征的多种精神障碍方面显示出巨大的前景。在实验室研究中，单剂量的这些药物可以使神经细胞迅速生长出新的树突，并在这些树突上形成新的树突棘。Olson称这组药物为“精神重塑剂（psychoplastogen）”，因为它们有能力在大脑中再生和重塑神经连接。

Olson实验室和其他实验室的早期研究工作已表明，迷幻药通过与5-HT2AR接触而发挥作用。但是包括血清素在内的与相同受体接触的其他药物并不具有相同的生长促进效果。

培养基中血清的存在影响5-HT2AR的细胞定位。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.adf0435。

论文第一作者、Olson实验室研究生Maxemiliano Vargas和同事们尝试用化学方法调整药物，并利用转运蛋白使化合物更容易或更难滑过细胞膜。血清素本身是极性的，这意味着它能很好地溶解于水，但不容易穿过包围细胞的脂质膜。另一方面，迷幻药的极性要小得多，可以轻易进入细胞内部。他们发现，化合物的生长促进能力与穿过细胞膜的能力相关。

药物受体通常被认为是在细胞膜上，面向外面。但是，这些作者发现，在神经细胞中，5-HT2AR聚集在细胞内部，主要是在一种叫做高尔基体的结构周围，而且一些5-HT2AR位于细胞表面上。同类的其他类型的信号受体都是在细胞表面上。

Olson说，这些结果表明，这些药物的工作方式存在着位置偏差。当5-HT2AR在细胞内时，接触它会产生与它在外面时不同的效果。

Olson说，“这让我们对这种受体如何促进可塑性有了更深入的机制上的了解，并使我们能够设计出更好的药物。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Maxemiliano V. Vargas et al. Psychedelics promote neuroplasticity through activation of intracellular 5-HT2A receptors. Science, 2023, doi:10.1126/science.adf0435.