聚焦合成生物学，开创绿色新纪元

喻志云：我们先来回顾一下合成生物学的历史和流派。最早有3批人，一批做DNA合成，一批是基因电路，这里包括一些从EE跨界过来的，还有一批人是做代谢工程。现在合成生物学这个行业取得了长足的进步，首先想请各位嘉宾介绍一下合成生物学，目前合成生物学这个概念有没有最新的延展？你们更偏重于哪个流派？

晁然：合成生物学往往被理解为一个比较广泛的定义，即用生物系统去合成某种化合物。而实质上，合成生物学是一种方法论，是工程化的生命科学，用工程学模块化、标准化的思维方式，给生物系统和生物系统的操作建立一系列的抽象层级，将一个复杂的问题变得标准化，以流水线的方式解析一个复杂的生物系统。我们公司也是围绕这样一个合成生物学的定义，从底层工具的开发，为这套方法论来赋能，我们主要利用机器人、AI算法、合成生物学、高通量分子生物学等获得数据，并对微生物的基因组进行高通量的改造，从而去生产一些高附加值的化合物。当然，最终的落地应用还是在生物化工，需要涉及代谢工程和发酵工程。

崔好：我认为合成生物学是把生物的工程化，涉及范围很广，不仅是生物合成本身。我们团队大部分来自工业界，大家对于这个领域的理解相似，同时也知道这个领域需要很多交叉学科的支持。底层要把系统做得更工程化，信息化和大量计算是不可或缺的，因此对整体技术要求比较高。此外，我们深知生物的不确定性，因此也想通过这种高通量的实验方式去解决很多问题。同时，我们也很关注整个数据在这里面的质量以及通量，还有从这些数据当中我们是否可以真正地达到学习的目的。

Howard Chou：我觉得合成生物学领域一直有一个使命，就是如何理性地去设计生物体，然后用比较标准化、工程化的技术去创造新的生命体，这也是我们在先进院秉持的观念。我们主要有三个研究方向：第一个方向，解决能源的问题；第二个方向，解决新料的一些问题；第三个方向，治疗。我们觉得这三个问题，不管是合成生物学还是别的领域，都是与当下社会比较重要的产品相关的、要去解决的问题。

林秋彬：合成生物学不同于传统的生物学，它更多的是采用“bottom-up”的方式来研究生物系统，即基于对生物学的理解，去设计和创造一些有功能性的生物系统，这也是合成生物学最吸引我的一个地方。我们公司跟传统的合成分子路线可能不太一样，我们在对各种病原微生物进行重新设计和改造，然后开发针对感染性疾病和肿瘤的创新药，希望能够用工程生物学的手段去解决传统生物医药所不能解决的问题。

张浩千：合成生物学这个概念诞生于2000年左右，在美国从 2007年左右开始火起来。合成生物学这个词比较难理解，后来有一个新的表述非常好地重新概括了它的意思，叫工程生物学——「工程」意味着标准化、数理计算、数据分析，把这些东西应用到生物系统的设计和改造之中，就是合成生物学。我们看到一个有趣的现象：在过去的30年间，传统的石油化学没有创造出一个大规模落地的新材料，但随着社会发展，消费、医疗保健、电子电气等诸多行业对新材料的需求是持续扩张的。我们发现这是一个很好的创新创业机会，因此用合成生物学从事新分子、新材料的设计、开发和制造就成为了我们的主要方向。
 
工业化应用的数座大山

喻志云：跟任何一个新兴行业一样，合成生物学作为一个工业经历了起起伏伏。拿Amyris举例子，一家18年前成立的公司，最早要做生物能源，结果给自己挖了一个坑，直到近两年进军食品、香料等精细化工行业才解套。这里引申出两个问题，对合成生物学公司来讲，从实验室走向工业化的生产，需要克服什么技术壁垒？第二，各位嘉宾认为品种应该怎么来选？

张浩千：从实验室的科研成果到产品的商业化落地是很有难度的。实验室阶段只能解决产品落地流程中30%甚至更少的问题，剩下的70%集中在另外三个方面——工艺、工程、市场。我们认为这三样东西是偶联在一起的。

在工艺上，比如说有一家同领域的公司做清洁能源，它在工艺还没过关的时候就放手规模化建厂了，结果给公司后续发展带来了很大打击。再比如，用生物合成聚合物，做上游看不出来问题，但做下游工艺之后会发现，生物法生产的单体和传统化学法的单体是不一样的，生产出来的产品在品质上不能满足客户的需求。

而工程问题是欧美企业特有的。对于美国企业来说，做规模化的放大和制造是很受限的，其中涉及到的不光是生产要素的缺失，还有人才、能源等限制。

在市场这方面，最重要的是选品。消费品的生命周期是三到四年，合成生物学的新产品开发从头到尾差不多需要5年时间和5,000万美金的投入。如果产品选错了，比如周期性很强，或者是风靡3、4年后市场就不需要的东西，损失就会很大。所以当大家把目光和精力都集中在了前面的菌株研发上时，实际上它只占整个落地流程的30%，后面70%是由工艺、工程和市场这几个要素共同决定的，这些也是很有难度的事情。

Howard Chou：合成生物学最大的难点是在工艺放大这部分，不管在美国还是中国，真正把一个生物工艺从小试放大到生产规模是很少见的。因为大部分做生物的人都是从学校出来的，没有做过工业化，因此在工业化上会遇到各种困难。学校出来的人对做菌会比较熟悉，但是菌在整个产品线可能只占5%-10%。当发酵罐出来以后，会出现很多问题。比如产品提纯出来，怎么用最低的成本分离提纯，单体做出来后，如果要做聚合物，怎么去保证聚合物的质量等等。

我们这个行业有几个约定俗成的规矩，第一，如果是做食品添加剂，它的质量要求不高，对人体生命无碍即可。第二，如果做的是药物，只要过人体的安全线其实就过关了。但是做聚合物不一样，客户经常会要求需要PPB质量，这是很少公司会去接触的。所以一开始就要根据选品来组织团队，如果要做聚合物，除了必须具备做菌种的成员，还需要具备使单体变成材料的成员，否则会很难做出产品。

然后选品方面也是大家觉得困惑的一个点，因为合成生物学经常会拿来跟化工产品进行对比，化工是相对便宜的东西，如果要创造一个新的工艺来做一模一样的产品，一开始很难在成本上有竞争力。除非在某一个技术环节有突破，这也是合成生物学的一个难点。因为合成生物学是门非常交叉的学科，你不但需要懂菌，还要懂发酵、提纯，有可能还要懂材料。因此你的团队要大，产品需要选对。无论是从该行业目前的技术能力，还是团队的技术能力而言，需要克服产品的瓶颈问题。

林秋彬：我们是做合成生物学在生物医药领域的应用。如果做化工品，工艺放大是很重要的一个方向。对我们来讲，前期做病原菌的设计改造，改造后要做工艺开发、发酵，然后再做生产，但是量级是不一样的。我们只需要50-100L的发酵体积就完全能够满足临床I、II期的样品需求。因此，工艺放大对我们来说不是关键。

做药会有药的要求，工程化的菌株最后能不能成药是最关键的问题。不管是做病原菌还是做益生菌肠道疾病等的治疗，对菌株本身有很多要考虑的地方，比如致病的蛋白、LPS等，可能在人体上引起安全隐患的东西都要做设计改造和评估。同时还要考虑其他潜在的风险，比如改造的菌可能会影响人体其他微生物，因此开发工程菌株时把菌株当做一个药物，是与化工产品比较不一样的地方。

在选择产品上也是比较特殊的，做药会考虑很多问题。比如真实的临床需求是什么，这个产品为什么需要一个合成生物学技术来改造，如果传统生物医药的方法能解决问题为什么我们还要做一个复杂的生物合成等。我认为有一个比较好的切入点——即传统的生物医药方法做不到或者比较难做的事情，我们用合成生物学或者工程学的方法去设计和改造，也许就能取得较好的效果。
 
合成生物学的未来模式

喻志云：最近美国的Ginkgo公司被做空。他们的愿景是要做合成生物的foundry. 我们知道，foundry这个模式在半导体行业取得了空前的成功。你们怎么看foundry这个模式在合成生物学上的未来，合成生物学的公司是不是一定要做自己的产品？

崔好：半导体模式成立，是因为有下游的产品和市场作为依托，在整个产业跑通之后进行分工。因此我认为还是要产品优先，只有在产品真正有价值的时候，这个圈才可以转起来。其二，目前团队很大程度上解决的是上游的菌株设计，有的时候下游遇到的工业问题，也可以通过上游的方式去解决，所以其实在开始一个项目的时候，最重要的是全局性地思考。很多时候面临的是成本问题，不是说这些东西做不出来，而是下游的成本太高了。

我们是一个平台型公司，首先我们一直希望拿着产品把整个平台打磨出来。我们合作的项目中，合作方有产业化和工业化的经验，因此我们可以针对这些项目一点一点地用起来，毕竟平台要跑起来才会有它的通用性，这也是我们一直坚持的理念。

其次，为什么会出现做多品种的情况，因为合成生物学下游的很多产品，无论是应用开发还是培养市场都需要时间。如果只做一个品种，有时候公司不一定撑得下去。已有市场可能是做化学品的替代，其实这个产业并不是说每一个阶段都可以顺利定价，但是到后期做的项目，基本上可以把研发周期控制在3-5年实现产业化。因此我们希望可以通过这些项目的成熟落地，搭建起一个从研发到生产端、销售端的平台。

张浩千：我们在与很多领域的伙伴合作时候都遇到一个情况：有很多产品和市场上的know-how在某个行业内是共识，但对我们来说是第一次听说。所以，每一个分子、材料都可能是一类独特的生意。当然我们也发现同一行业所需的产品研发要素是类似的。

回归到平台本身，平台的目的是赋能尽可能多的产品和企业伙伴。以美妆企业举例，他们的创新需要的是针对成分以及配方的解决方案，如果平台提供的是配方解决方案，美妆企业当然很乐意去用。但如果平台提供的只有原材料，配方需由美妆企业自己解决，这就不是很好的平台。我们认为平台是分赛道的，像美妆赛道、医药赛道等，每个细分赛道里面的客户需求非常趋同的。只要把平台从纯生物端的研发往工艺等下游领域延伸，平台便是很有价值、可以复用的东西。

其次，想要让平台高效运作，自动化一定要做。《大西洋月刊》在一篇文章中报道了这样一组数字：在中国，平均每1,000名工人配备了19台机器人；而在美国，同样数量的工人配备了176台，相差了近十倍。我相信在生物医药领域这个差距只会更显著。自动化是这个时代任何一家生物技术企业都必须要做的事情，这与它是不是在利用合成生物学没有关系。自动化对研发平台和公司未来增长都至关重要。

晁然：我们这个行业会有一个成熟的过程，建立专业的团队、专业的研究范式都是必须的。今天我们讲到合成生物学可能带来的产业革命，主要来自于新的范式，让整个研发进程、产品开发周期做得更快，这是我们所有同仁想去实现的目标。如果要做到这点，我们不仅仅需要在局部实现自动化，加大团队的规模，提高人与人之间的协同效能。同时我们需要研究范式深度的升级，这是在研发端所产生的效能，不仅仅在菌株研发中可以有应用，在工艺研究、工业管理、选品过程当中都可以应用类似的工程化的方法论，当然在上游产生的赋能作用更强。我们不能说再用5年、10年的时间，将这些实验室当中的既有研发过程通过加大投资，再造一家大型传统发酵企业出来。而是希望生物技术的研发过程在未来变得像做智能硬件一样可以快速迭代，很快可以从idea变成工艺与产品。这才是我们所期待的状态。

这也是为什么我们笃定去进行这种方法论的升级，进行工具的赋能。而从商业模式上而言，我觉得这是一个战术的问题，在不同的阶段需要去选择不同的战术。其实我们也在用一些产品驱动我们的平台研发，从而打磨平台的能力，其中也需要用这些产品向市场验证合成生物学的效能，只是讲形而上的方法论而不落地是肯定不行的，不经过实践，方法论本身也不够好。但是如果说不看未来，只是去实践的话，我们永远都不可能做到方法论的升级。
 
技术跃进下的突破和瓶颈

喻志云：接下里我们挖技术挖得更深一些。咱们的流程涉及到三种工程化，一是菌株层面的，一是酶的层面，还有流程（process）层面，当然这三者也不是互相独立而是互相连接. 你们觉得我们现有的技术，从全球的范围来看，在哪个层面我们现在取得了比较好的突破？瓶颈在哪里？

崔好：我们团队一部分是做酶工程的，一开始酶工程中的酶只要有一点点活性就基本上是工程的问题，一个酶工程研发大概三到六个月完成。我们发现了最难的一点：菌株在孔板上跑的结果和上罐子上跑的结果不一样，因为孔板里面一个东西就是几十块美金的成本，但是即使是2升的一个发酵罐，综合成本可达上千美金，即使是上千的菌株，也没有办法在这个罐子里面跑出来它的状态，因为在孔板里和罐子里的生长环境不一样。除了正常的生物信息学设计外，都是在围绕下游做的这部分。

Howard Chou：酶和菌慢慢有新的突破出来，最近AlphaFold和AlphaFold2出来以后，酶结构百分之六七十不再是问题了。先说一下菌，菌在近几年也有很多突破，以前我们在实验室要改一个菌需要花很多力气，如果要改一个非模式菌株则更难。现在，CRISPR/Cas9类型的工具就是几个标准模块，你只要放进去，就可以比较理性去改造这个菌，这样就加快了我们改造菌的能力。酶跟菌的改造工具已经很丰富，瓶颈是在筛选。筛选方法怎么搭配高通量、自动化，是我们行业一直遇到的一个困境。我们现在自动化与高通量发展得很好，但筛选方法没有跟上的话，通量再大也没有意义。

工艺是我们行业最缺乏经验的一块，也是目前行业的门槛，主要是因为经验太少。真正把一个合成生物学做出来的化合物，或者是一个产品从实验室到规模化生产，且可以产生经济效益是非常少的。因为有很多产品，每一个产品需要解决的技术门槛，不管在工艺的哪部分都不一样。没办法拿一样的工艺去解决两个或者三个产品的问题，这个跟IT行业不一样。因此，建立的团队几乎是针对选出的一两个产品去做，跳到另外一个产品是很难的。我从学校出来到现在，这个行业大部分卡在工艺阶段，在实验室做出来以后怎么去放大，放大的时候跟实验室如果有差别时，怎么去解决这个差别，最终怎么把工艺成功放大，还可以产生效益，这也是我们在工艺上的一个难点。

晁然：现在看来这三个领域都有很多工具出来，而在工艺这一端，它的物理模型、研究方式其实在二三十年前，在第一波生物技术热潮的时候已经形成了教科书级的理论，包括反应器设计、下游的提纯等技术应用。这一波生物技术的热潮，已经带动了很多技术升级，包括分子生物学的发展，后来跟上合成生物学的工具手段之后，菌株和酶的改造也变得更加容易。我觉得现在的难点可能更多在于怎样将这三者结合起来，形成完整的数据连接，然后设计更好的工作流程，设计实验。这也是我们所关注的一个方向，因为在孔板上得到的数据，有时候很难在发酵罐当中复制，怎么样能提高下游通量，并且利用下游有限的通量去获得更大的数据价值，来对上游的设计进行反馈，来对我们的工艺条件进行反馈，目前还是非常难的。我们也在将自动化的平台和通用化的自动化模组向下游延伸，形成更好的数据反馈和学习模型，我认为这是非常有必要去做的事情。

再就是工艺研究的工具，我们的设备还非常传统，我们小试、中试发酵罐几十年可能都没有改造过了，就是一个设计，这带来大量的人力消耗和不确定性。其实美国一些大型的生物化工公司有非常专业的团队和实验室去做工艺研究，这对他们来说是一个可复制的过程，但并没有很好地在国内被复制，我们可能还缺乏这样的团队。而我们是否要去搭建这样一个团队，是否会有更好的手段，这可能是我们需要去尝试和探索的。（生物谷 bioon）

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