Science：首次详细观察了DNA压缩后的液滴状结构

在人类细胞内部，生物学完成了终极打包工作——它成功地将六英尺长的DNA装入仅有人类头发直径十分之一宽的细胞核中，同时确保这些至关重要的分子仍能正常运作。

为了压缩自身，DNA会缠绕在蛋白质上形成核小体，它们像串珠一样连接在一起。这些链进一步盘绕成紧密的染色质纤维，并在细胞核内进一步凝聚。

这一额外的凝聚过程是如何发生的，此前尚不明确。随后在2019年，霍华德-休斯医学研究所（HHMI）研究员Michael Rosen及其团队在德克萨斯大学西南医学中心报告称，实验室中合成的核小体会聚集形成称为凝聚物（condensates）的无膜液滴。这通过一种类似于水中油滴形成的相分离过程发生，研究人员认为这模拟了染色质在细胞内的凝聚方式。

窥探染色质凝聚物的内部

这些由数十万个快速移动分子组成的染色质凝聚物具有涌现特性——这些行为不存在于单个分子中，仅当它们作为一个整体协同作用时才显现。这些特性决定了液滴如何形成并维持其物理特性。

为了更好地理解这些特性（这可能帮助研究人员了解染色质在细胞内的凝聚机制），科学家需要深入观察液滴内部，检查单个染色质纤维和核小体。

现在，Rosen和他的团队，以及由HHMI研究员Elizabeth Villa（加州大学圣地亚哥分校）、Rosana Collepardo-Guevara（剑桥大学）和Zhiheng Yu（HHMI Janelia研究园区）领导的研究人员，已经找到了实现这一目标的方法。

通过在Janelia进行先进成像，他们捕捉到了迄今为止最详细的人工染色质凝聚物内部分子图像，首次直接观察到染色质纤维和核小体如何在这些液滴状结构内包装。利用相同技术，该团队还对细胞中的天然染色质进行了成像和分析。他们的研究成果发表于《Science》。

由HHMI研究员Michael Rosen领导的研究团队捕捉到了迄今为止最详细的人工染色质凝聚物分子图像——这些是压缩DNA形成的液滴状结构。这些视频展示了通过冷冻电子断层扫描获得的染色质凝聚物图像，揭示了构成液滴的单个核小体，随后是染色质凝聚物中核小体的高分辨率重构。

理解凝聚物的形成

这些可视化数据，结合计算机模拟和光学显微镜，使团队能够检查人工染色质凝聚物内部单个分子的结构和相互作用，从而开始揭示这些液滴如何形成和发挥功能。

团队发现，连接核小体的接头DNA的长度会影响结构的排列方式，进而决定染色质纤维之间的相互作用以及凝聚物的网络结构。

这些物理特征有助于解释为何某些染色质纤维比其他纤维更容易发生相分离，以及为何由不同类型染色质形成的凝聚物具有不同的涌现材料特性。研究人员还发现，实验室中合成的人工凝聚物在结构上模拟了细胞内压缩的DNA。

"这项工作使我们首次能够将单个分子的结构与其凝聚体的宏观特性联系起来，"Rosen说。"我确信我们只是触及了冰山一角——我们和其他人将找到更好的方法来建立这些介观尺度上的结构-功能关系。"

研究人员使用先进成像技术来理解压缩的DNA和蛋白质纤维如何在称为凝聚物的无膜液滴状结构内组织和相互作用。为了在细胞核内压缩自身，DNA缠绕在蛋白质上形成核小体，它们像串珠一样连接在一起。这些链进一步盘绕成紧密的染色质纤维，并在细胞核内进一步凝聚。Rosen和他的团队发现，实验室中合成的核小体会聚集形成称为凝聚物的无膜液滴。这通过一种称为相分离的过程发生，类似于水中形成油滴，研究人员认为这模拟了染色质在细胞内的凝聚方式。这些基于人工凝聚物先进成像制作的视频展示了连接核小体的接头DNA长度如何影响结构的排列，进而影响染色质纤维之间的相互作用以及凝聚物的网络结构。这些物理特征帮助解释了为何某些染色质纤维比其他纤维更容易发生相分离，以及为何由不同类型染色质形成的凝聚物具有不同的材料特性。

研究凝聚物的蓝图

除了染色质，这项新工作为研究和理解多种类型生物分子凝聚物的组织和功能提供了蓝图。这些无膜液滴在细胞各处执行许多重要功能——从调节基因表达到响应应激。

理解这些液滴状结构如何形成和发挥作用，可以帮助研究人员了解当凝聚过程出错时会发生什么，这可能是从神经退行性疾病到癌症等多种疾病的潜在诱因。

"通过这项研究，我们将更好地理解异常凝聚如何导致不同疾病，这有可能帮助我们开发新一代治疗方法，"Rosen实验室的博士后科学家、这项新研究的第一作者Huabin Zhou表示。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Huabin Zhou et al, Multiscale structure of chromatin condensates explains phase separation and material properties, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adv6588.