Cell Stem Cell：清华大学颉伟团队揭示表观遗传的代际遗传和重编程调控因子

在小鼠中，抑制性组蛋白标记 H3K27me3 在亲代到胚胎的转变过程中会发生区域特异性的遗传和擦除，但其潜在机制尚不清楚。

2025 年 10 月 20 日，清华大学生命学院颉伟团队（曾埶天、孔凤为论文共同第一作者）在 Cell Stem Cell 期刊发表了题为：EZHIP restricts noncanonical PRC2 binding and regulates H3K27me3 intergenerational inheritance and reprogramming 的研究论文

该研究在小鼠早期胚胎中鉴定出EZH 抑制蛋白（EZH inhibitory protein，EZHIP）是一个关键的表观遗传重编程因子，它控制了代际间 H3K27me3 修饰的多层次重编程，包括全基因组范围内 H3K27me3 修饰的擦除与重建，以及非经典印记表观记忆的传递。

在这项最新研究中，研究团队发现，催化 H3K27me3 的 PRC2 在生长中的卵母细胞中既结合经典的 Polycomb 靶点，也结合非经典的 H3K27me3 区域，但在完全成熟的卵母细胞中则从染色质上解离。

受精后，PRC2 会重新结合非经典的 H3K27me3 区域，然后在囊胚中重新定位到 Polycomb 靶点。有趣的是，PRC2 的结合和活性受到一种母体抑制因子——EZH 抑制蛋白（EZH inhibitory protein，EZHIP）的限制，该蛋白与 PRC2 共结合。

在敲除 Ezhip 基因后，过度活跃的 PRC2 会在全基因组范围内随意沉积 H3K27me3。这会覆盖非经典印记基因上的 H3K27me3 记忆，并且反常地导致 H3K27me3 靶标的去抑制、X 染色体失活缺陷以及染色质 PRC2 的稀释。着床后 Polycomb 靶点处 H3K27me3 的恢复也受到抑制，并伴有亚致死性。

这些数据揭示了表观遗传记忆丧失和抑制的表观遗传原则——异染色质标记（例如 H3K27me3）的剂量平衡对维持表观记忆至关重要，无论是标记不足还是过量，都会通过不同机制破坏表观遗传稳态。