PNAS: 治疗性IGF-I受体抑制改变甲状腺相关眼病纤维细胞免疫表型

甲状腺相关眼病(TAO)是Graves病中一种毁容和潜在致盲的自身免疫成分。它似乎至少部分是由针对促甲状腺素受体(TSHR)/胰岛素样生长因子I受体(IGF-IR)复合物的自身抗体驱动的。TSHR或IGF-IR介导的作用依赖于IGF-IR的活性。CD34+成纤维细胞是一种单核细胞系细胞，在TAO轨道上唯一存在，在那里它们伪装成CD34+眼眶成纤维细胞。

纤维细胞通过展示主要组织相容性复合体II类(MHC II)向T细胞递送抗原，同时通过B7蛋白(CD80、CD86和程序性死亡配体1[PD-L1])提供共刺激。在这里，作者证明了抗IGF-IR抑制剂teproumumab可以减弱CD34+纤维细胞中MHC II和这些B7成员的组成性表达和由促甲状腺激素诱导的表达。

图片来源: https://doi.org/10.1073/pnas.2114244118

最近的研究表明，Slit2/round about1通路可能调节免疫反应的多个方面。Slit2最初被描述为中枢神经系统发育的决定因素，似乎在抑制纤维细胞分化的同时调节内皮细胞和白细胞的迁移。该途径调节纤维细胞中自身免疫调节蛋白的表达，在纤维细胞中，Slit2促进透明质酸的产生和IL-12p35的表达，同时下调IL-23p19的水平。这项研究结果表明，基质释放因子，如SLIT2，可能调节纤维细胞的抗原提呈和T细胞共刺激，从而调节TAO中眼眶浸润T细胞的轮廓。

IGF-I途径代表着一个无处不在的调节系统，其生理作用在哺乳动物的整个生命周期中都会发生变化。特别是IGF-I在健康和疾病中对免疫系统的发育和功能起着至关重要的影响。在T细胞中，IGF-I驱动mTOR/FRAP/p70S6k通路的激活，有利于增强T辅助17(Th17)极化而不是调节性T细胞分化。

人参皂苷F1对自然杀伤细胞的细胞毒作用是通过IGF-I途径介导的。巨噬细胞产生的IGF-I可以改变非专业性吞噬细胞的活性。与依赖T细胞的B细胞体液反应不同，那些不依赖T细胞的体液反应需要功能性的IGF-IR信号。IGF-I途径对自身免疫性疾病的发展和促进的净影响仍然存在争议。

与当前研究结果直接相关且完全在体外进行的早期研究表明，在GD和TAO中，OFs、T细胞和B细胞过表达IGF-IR。此外，在GD和TAO中产生的IgG可以与IGF-IR结合，并能在自身免疫性疾病患者的成纤维细胞中独特地启动细胞反应。

目前的结果提供了一个可信的机制，通过teprotomumab可以改变纤维细胞-T细胞串扰，从而降低TAO的活性和严重程度。提示teprotomumab通过纤维细胞间接改变CD4+T细胞干扰素-γ和IL-17A的表达。TAO患者几种关键的纤维细胞展示分子参与抗原呈递和T细胞激活的表达在体外被IGF-IR抑制显著减弱，并且在体内被teprotomumab所反映。

因此，作者目前的结果表明，teprotomumab可能会剥夺与纤维细胞相互作用的T细胞的关键成分。这些发现明确地表明，经teprotomumab治疗的患者循环中Th1和Th17极化的T细胞显著减少。

Slit2抑制成纤维细胞中MHCⅡ、CD80、CD86和PD-L1的表达，同时下调GD-OF中Slit2的表达，增强每种蛋白的表达

图片来源: https://doi.org/10.1073/pnas.2114244118

这些结果有力地表明，teprotomumab可能正在发挥其治疗作用，至少部分是系统的，而不是其作用仅限于TAO轨道。此外，他们发现循环纤维细胞的APC和T细胞共刺激功能是IGF-IR抑制治疗反应的潜在介质。他们还表明，TSHR在纤维细胞中启动的信号可以上调这些功能，而抑制IGF-IR可以减弱TSHR介导的效应。

Teproumumab可能是重建自身免疫性疾病免疫耐受的一种辅助方法。纤维细胞以前被认为与类风湿性关节炎有关，这种疾病在IGF-IR的参与下也类似于GD和TAO。因此，作者目前的发现可能对其他几种纤维化疾病的治疗有广泛和直接的影响，包括系统性硬化症、自身免疫性肝炎和肾纤维化。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Roshini Fernando et al. Therapeutic IGF-I receptor inhibition alters fibrocyte immune phenotype in thyroid-associated ophthalmopathy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Dec 28;118(52): e2114244118.