Science：下一代BTK降解剂有望治疗慢性淋巴细胞白血病

在一项新的研究中，来自美国迈阿密大学米勒医学院和纪念斯隆-凯特琳癌症中心等研究机构的研究人员发现了一种下一代布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase, BTK）降解剂，它可能帮助克服慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）和相关血癌的耐药性。他们的发现可能为肿瘤产生耐药性或对一线治疗无反应的CLL患者提供一种治疗选择。相关研究结果发表在2024年2月2日的Science期刊上，论文标题为“A retroviral link to vertebrate myelination through retrotransposon-RNA-mediated control of myelin gene expression”。

论文共同通讯作者、迈阿密大学米勒医学院的Justin Taylor博士说，“这种新化合物不仅能抑制细胞分子BTK，还能进一步靶向这种靶标并摧毁它。这是一类令人兴奋的新药，叫做BTK降解剂。”

据美国癌症协会的说法，CLL是一种无法治愈的血液和骨髓癌症，美国每年约有20000人患此病，约占新发白血病病例的四分之一。它主要影响老年人，确诊时的平均年龄为 70 岁。确诊为 CLL 的患者通常会接受称为 BTK 抑制剂的靶向药物治疗，这些药物可以缩小肿瘤、缓解症状并延长寿命。但有些患者会产生耐药性，从而限制了他们的治疗选择。

目前已获批准的药物，比如依鲁替尼（ibrutinib），是通过使名为BTK的细胞分子失活而起作用的。依鲁替尼和其他已获批准的抑制剂不会破坏它们的靶标。相反，它们会与靶标结合并调节其活性。例如，依鲁替尼和其他抑制剂与 BTK 结合，其中BTK 在白血病中起着维持 B 细胞活力的作用。这些药物能抑制 BTK 的活性，导致 CLL 和其他血液恶性肿瘤中的 B 细胞死亡。

在这项新的研究中，Taylor及其同事们，包括论文第一作者、Taylor实验室研究生Skye Montoya，纪念斯隆-凯特琳癌症中心的医学博士Omar Abdel-Wahab，以及其他合作者在实验室研究和1期临床试验中对这种新化合物进行了评估，其中该临床试验涉及的是已经产生耐药性或对治疗无反应的肿瘤患者。

该化合物由 Nurix Therapeutics 公司开发，名为 NX-2127，由两个模块组成---其中的一个模块与 BTK 结合，另一个模块降解并消除 BTK。因此，BTK降解剂一词由此而来。

BTK的获得性耐药突变可以降低BTK的酶活性，但仍然容易受到临床阶段BTK降解剂的影响。图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adi5798

这些作者报告说，NX-2127 在培养皿和患者细胞中都能有效地破坏它的细胞靶标。Abdel-Wahab说，“更具体地说，这种化合物摧毁了对目前使用的BTK抑制剂产生耐药性的肿瘤中的BTK阳性细胞，同时缩小了参与我们研究的14名CLL患者中11名患者的肿瘤。”

Taylor和Abdel-Wahab指出，有一位患者对这种BTK降解剂的反应尤其令人印象深刻。这位老人服用吡托布鲁替尼（pirtobrutinib）已有两年，但对吡托布鲁替尼和其他药物产生了耐药性，因此没有其他常规治疗选择。然而，他们指出，在这项临床试验期间服用NX-2127后，他的症状和生活质量得到了改善，不再需要输血来治疗贫血。

进一步研究分析

尽管这项新研究的数据截止日期是2022年9月，但是这些作者还是在去年12月的美国血液学会会议上提供了最新数据。总体而言，41%的CLL患者对NX-2127有反应，而这位老人对这种药物的反应仍然良好。

此外，这项新的研究还表明，当BTK发生突变，使其具有全新的功能时，就会产生耐药性。这些突变使 BTK作为“支架”发挥作用，招募其他细胞分子来维持 B 细胞的活力。最重要的是，NX-2127似乎克服了几乎所有已知的BTK突变引起的对可用BTK抑制剂的耐药性。

Taylor认为，BTK降解剂有可能治疗其他B细胞恶性肿瘤，甚至多发性硬化症等自身免疫疾病。他和他的同事们目前正在另一项研究中招募患者，旨在测试Nurix公司生产的一种药效更强、选择性更高的BTK降解剂NX-5948。

Montoya说，“CLL是一种无法治愈的疾病，但有了BTK抑制剂和这些前景广阔的新型BTK降解剂等治疗方法，我们就有了更多的方法来缓解症状，让患者恢复正常的日常生活。他们的未来看起来更加光明。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Skye Montoya et al. Kinase-impaired BTK mutations are susceptible to clinical-stage BTK and IKZF1/3 degrader NX-2127. Science, 2024, doi:10.1126/science.adi5798.

Targeting treatment resistance in chronic lymphocytic leukemia with a compound that goes beyond current BTK inhibitors
https://medicalxpress.com/news/2024-02-treatment-resistance-chronic-lymphocytic-leukemia.html