中国学者一作Cell论文：揭开人类如何感知甜味

哥伦比亚大学 Charles S. Zuker 实验室（博士后张举恩和博士生陆政元为论文共同第一作者）在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：The structure of human sweetness 的研究论文。

该研究首次解析了人类甜味受体的结构及其识别甜味分子的结构基础，从而详细揭示了我们的舌头是如何感知甜味的，这项研究可能为研发更健康的碳酸饮料、口香糖以及其他甜食铺平道路。

在人类中，对甜味的检测以及最终的感知始于口腔，在那里专门负责甜味感知的味觉受体细胞（TRC）与天然糖类、人工甜味剂以及其他甜味化学物质相互作用。人类的甜味味觉受体细胞在其细胞表面表达一种甜味受体，该受体启动一系列信号传导事件，从而让我们对甜味刺激产生强烈的吸引力。

在这项最新研究中，研究团队成功构建了人类甜味受体 TAS1R2-TAS1R3 的稳定蛋白复合体，并排除了样品中同源二聚体的干扰。然后，利用冷冻电镜（cryo-EM）解析了甜味受体与两种最广泛使用的人工甜味剂——三氯蔗糖和阿斯巴甜结合时的高分辨率三维结构。

总体上看，甜味受体呈现出明显的不对称性。其中，TAS1R3 的 VFT 处在开放状态，而 TAS1R2 的 VFT 处于闭合状态，这提示了只有 TAS1R2 亚基结合了配体分子。对 VFT 区域的进一步的分析也在 TAS1R2 的 VFT 结合口袋中发现了配体的电子密度，且由此揭示出配体与结合口袋的氨基酸残基之间的关键相互作用。

研究团队随后对结合口袋中的多个氨基酸位点进行点突变，并在细胞中检测受体介导的下游钙信号，以评估这些位点在甜味剂结合中的作用。结果显示，多处点突变都可显著影响受体功能，且对不同配体（三氯蔗糖、阿斯巴甜和蔗糖）的影响不尽相同，这也与结构中观察到的一些差异相符合。因此，不同甜味分子可共用同一结合口袋激活甜味受体，但其具体的相互作用机制有所不同。

该研究的核心发现：

两个 GPCR 亚基（TAS1R2 和 TAS1R3）组装以识别甜味配体；

TAS1R2 亚基结合配体并与 G 蛋白偶联；

一个常见的结合口袋能识别三氯蔗糖和阿斯巴甜；

三维突变分析表明 TAS1R2 和 TAS1R3 亚基之间存在协调的结构变化。

这些研究结果揭示了人类甜味检测的结构基础，为单个甜味受体如何介导我们对如此广泛的甜味化合物的所有反应提供了见解，并为依据人类受体的结构设计新一代味觉调节剂开辟了独特的机会。

糖类长期以来一直诱惑着人类的味蕾，最近几十年来，糖类摄入量的大幅增加严重损害了公众健康。而正是甜味受体导致了糖类对于人类永不满足、永无止境的吸引力。而现在，我们获得了甜味受体的结构，或许就能找到调控其功能的方法，例如，使用靶向甜味受体的化合物来改变舌头味蕾对天然糖类的感知方式，帮助研发更健康的碳酸饮料、口香糖以及其他甜食。