Nature系列综述：受体酪氨酸激酶异常激活与肿瘤发生的机制

受体酪氨酸激酶（RTKs）属于蛋白激酶的一类。RTKs由三个部分组成：细胞外结构域、跨膜区域和胞内结构域。RTKs包含60多种跨膜蛋白，不仅是细胞因子、生长因子、激素和其他信号分子的受体，也是将酪氨酸磷酸化的激酶。

正常生理过程中，RTKs的激活机制大致相同：配体（EGF、FGF、PDGF等）结合RTK胞外结构域后，两个RTK分子首先在膜上发生二聚化。二聚化后，RTK蛋白构象发生改变，ATP可以进入其中一个RTK的催化位点，并发挥激酶活性催化另一个RTK磷酸化。然后激活MAPK、PI3K/AKT和JAK/STAT等信号通路，在细胞增殖、存活、迁移和血管生成等功能中发挥重要作用。

RTKs与肿瘤关系（图源：doi:10.1038/s41392-022-01168-8）

从图中我们可以看出，多种机制能够引起RTKs的异常激活，主要有4种：功能获得性突变、基因组扩增、染色体重排和自分泌激活。在基因组扩增中包含一种特殊的激酶结构域重复（KDD）。

功能获得性突变（GOF，gain-of-function mutation）

RTK功能获得性突变导致下游信号转导异常，不受生理信号的调控。比如赋予细胞选择性生长优势的"驱动突变"，有助于识别癌症发生，为靶向治疗提供潜在靶点。突变通常发生在保守残基中，例如激酶激活环DFG基序和核苷酸结合袋周围。突变可能发生在RTK的激酶区（KD），也可能在胞外域（ECD）、跨膜域（TMD）和膜外结构域（JMD）。

TKI的治疗效果与突变位点有关。比如在胶质母细胞瘤（GBM），EGFR ECD发生三个错义突变（P596L、G598V和A289V），与肺癌患者的EGFR突变存在差异，造成GBM患者在接受EGFR TKI、厄洛替尼和吉非替尼治疗时临床结果令人失望。

过表达与基因组扩增（Amplification）

多种RTKs在多种癌症中过表达，如EGFR在GBM、肺癌、食管癌、甲状腺癌中过表达，HER2在肺癌、乳腺癌、胃癌中过表达。过表达导致RTK局部浓度增加，造成调节机制失衡。基因组扩增是导致RTKs过度表达的主要机制，除此之外还有转录/翻译增强、癌基因病毒、正常调节机制脱轨等。

基因扩增的特点是基因组特定区域的拷贝数增加。人类癌症中报道的常见扩增激酶包括EGFR、ERB2和MET等，其他如肺癌和乳腺癌中的FGFR1、乳腺癌和膀胱癌中的FGFR3、乳腺癌和胃癌中的ERB4、结肠癌FLT3、黑色素瘤中KIT和GIST、GBM中的PDGFRA等。

染色体重排（Chromosomal rearrangements）

被发现的首个RTK融合是BCR-ABL，将9号染色体上编码ABL1激酶的基因与22号染色体上的BCR基因融合，形成BCR-ABL融合蛋白，并特征性地表达于慢性粒细胞白血病（CML）和一些急性淋巴细胞白血病患者中。这就是第一款被FDA批准上市的TKI--伊马替尼作用机制，靶向抑制BCR-ABL融合蛋白表达。自此之后，靶向药物研发进入加速阶段，开启了TKI靶向抗肿瘤药物的黄金时代。

除了BCR-ABL，还有NPM-ALK融合、ROS1融合、RET融合等。激酶融合的另一个特征是在同一疾病中出现多个融合伙伴，如在NSCLC中至少发现了9个已知的ROS1融合伙伴，包括SLC34A2、CD47、TPM3、SDC4、EZR、LRIG3、FIG、KDELR2和CCDC6等。

尽管融合形式不同，但具有三个共同特点。首先，融合伙伴调节融合蛋白的表达，酪氨酸激酶癌蛋白位于融合伙伴的内源性启动子下；第二，大多数融合伙伴贡献一个寡聚结构域，促进激酶的非配体组成性激活；第三，融合伙伴决定融合蛋白的亚细胞定位，这可能影响融合蛋白的激活、信号、功能和降解等。

激酶结构域重复（KDD，kinase domain duplication）

基因内部分复制是一种染色体重排，赋予癌细胞获得新的蛋白质异构体的能力。激酶结构域复制（KDDs）是基因内部分复制的一种，为肿瘤细胞RTK的激活提供了一种新的机制，如EGFR-KDD和BRAF-KDD。

EGFR-KDD在NSCLC中反复被发现，也出现在胶质瘤、肉瘤和肾母细胞瘤等肿瘤中。BRAF-KDD在胶质瘤和晚期腺泡细胞瘤中已有报道。

研究人员分析了114200例人类肿瘤的临床基因组数据，发现涉及多种激酶KDD，包括ErbB家族（EGFR、ERBB2和ERBB4）、FGFR家族（FGFR1、FGFR2和FGFR3）、NTKR家族（NTRK1和NTRK2）、PDGFR家族（PDGFRA和PDGFRB）和其他激酶（BRAF、RET、MET、ROS1、ALK和KIT）。在脑肿瘤中，KDD常见于EGFR、BRAF、PDGFRA和FGFR3。在颅外肿瘤中，KDD经常出现在RET、MET和ALK基因中。总的来说，KDD的频率为0.62%。

自分泌激活（Autocrine）

在多种癌症中发现RTK的自分泌激活，包括TGFα-EGFR、HGF-MET、SCF-KIT等自分泌回路。RTK自分泌环与其它自分泌生长途径协同作用，促进肿瘤的发展。

自分泌途径可作为癌症治疗的潜在靶点，如配体/受体自分泌使EGFR突变的肺癌细胞对EGFR TKI产生耐药性。

RTKs是正常细胞不可或缺的，其功能障碍与多种疾病有关。RTKs异常激活会破坏细胞生长增殖与死亡之间的平衡，最终导致恶性肿瘤的发生、发展或转移，从而引发乳腺癌、肺癌和结直肠癌等多种恶性肿瘤。