Sci Immunol：新研究揭示维多珠单抗治疗溃疡性结肠炎的新机制！它通过靶向肠道相关淋巴组织阻止B细胞和T细胞进入

单克隆抗体（简称单抗）已成为抗击癌症、传染病和自身免疫性疾病不可或缺的药物。但是，在此之前，一种针对溃疡性结肠炎（ulcerative colitis）开发的主要单抗的作用机制却一直难以捉摸。这种抗体称为维多珠单抗（vedolizumab, VDZ），其处方药的品牌名称为Entyvio，已于2014年5月20日获得美国食品药品管理局（FDA）的批准。2014年5 月 27 日，该药获得了欧盟委员会的绿灯，2014年5 月 28 日在日本也获得了绿灯。它是武田药品公司开发的产品。

尽管VDZ是一种一线药物，并已在世界各地成功开处方，但其更广泛的作用机制仍不清楚。这种药物通过与它旨在靶向的细胞部位结合而起作用，但免疫学家怀疑这种药物的强大活性还有其他原因。究竟是什么原因，这需要一项由患者、医生和跨学科科学家团队参与的全面研究。

在一项新的研究中，西奈山伊坎医学院的Pablo Canales-Herrerias博士及其研究团队指出深入、全面地了解这种药物的作用原理至关重要。在研究开始时，Canales-Herrerias团队就已知道VDZ会作用于α4β7整合素，这是一种跨膜粘附分子。他们还知道，当这种药物与它的靶点相互作用时，溃疡性结肠炎就会得到控制。为了进一步了解 VDZ 的活性，Canales-Herrerias团队与全球科学家团队一起协助开展研究，帮助揭示 VDZ 的基本作用机制。相关研究结果近期发表在Science Immunology期刊上，论文标题为“Gut-associated lymphoid tissue attrition associates with response to anti-α4β7 therapy in ulcerative colitis”。

Canales-Herrerias在这篇论文中写道，“尽管VDZ是治疗溃疡性结肠炎的一线药物，但我们对其作用机制的理解仍然不够精确。VDZ抑制促炎T细胞向肠道效应位点迁移的主要假设尚未得到证实。”

为了揭示成功的单抗药物活性背后的精确分子活动，Canales-Herrerias及其同事们分析了接受VDZ治疗的溃疡性结肠炎患者的肠道活检组织和外周血。有趣而令人惊讶的是，他们发现 VDZ 还能靶向肠道相关淋巴组织（gut-associated lymphoid tissue, GALT）。他们通过一条重要线索了解到这一点：经 VDZ 治疗的患者肠道组织中的初始 B 细胞（naïve B cell）和初始 T 细胞（naïve T cell）减少，循环中的β7+肠道归巢浆母细胞（gut-homing plasmablast）减少。

这些作者从根本上发现，VDZ靶向GALT，从而达到治疗效果。VDZ能缩小GALT，阻止其产生炎症细胞，尤其是IgG+浆细胞。他们的研究结果表明，靶向诸如GALT之类的免疫细胞诱导部位对治疗炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）非常重要。

溃疡性结肠炎是IBD的一种，而克罗恩病是IBD的另一种。在这两种IBD形式中，溃疡性结肠炎是最常见的一种。它是一种以炎症和溃疡为特征的结肠慢性疾病，其症状包括腹泻、血便、严重痉挛和体重减轻。这种疾病会影响结肠内壁，症状从轻微到严重不等。

图片来自Science Immunology, 2024, doi:10.1126/sciimmunol.adg7549

溃疡性结肠炎患者的病情会在发作和缓解的过程中时好时坏。溃疡性结肠炎患者罹患结肠癌的风险较高。据美国国立卫生研究院的估计，仅在美国，全国就有多达 90 万人可能患有溃疡性结肠炎。2023 年 8 月，发表在Lancet期刊上的一篇论文指出，全球有 500 万溃疡性结肠炎病例，而且发病率在全球范围内不断上升。

所有参与这项研究的患者均来自纽约市，并根据伦理准则从西奈山医院的IBD中心、消化内科和消化内窥镜部门招募。根据研究中的数据，该研究方案得到了西奈山机构审查委员会的批准。

在研究过程中，Caneles-Herrerias 及其同事们发现，从接受 VDZ 治疗的溃疡性结肠炎患者身上采集的循环血液和肠道活检组织显示，结肠中的初始B 细胞和初始T 细胞减少了。他们在用抗α4β7抗体治疗的小鼠模型中证实了这一发现，这种抗体限制了B细胞和T细胞进入GALT。对这种药物有反应的患者表现出GALT缩小的迹象，循环和肠道IgG+浆细胞减少，而这些细胞通过FcγR依赖性信号通路导致肠道炎症。

Canales-Herrerias说，“在这项研究中，我们旨在描述抗α4β7抗体疗法对溃疡性结肠炎患者粘膜和循环免疫系统的影响，并确定治疗反应的相关因素。我们分析了五组不同的溃疡性结肠炎患者的免疫细胞变化。”

这些作者得出结论：GALT靶向代表了α4β7靶向疗法以前未被认识到的作用机制，对未来这种治疗模式具有重大意义。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Pablo Canales-Herrerias et al. Gut-associated lymphoid tissue attrition associates with response to anti-α4β7 therapy in ulcerative colitis. Science Immunology, 2024, doi:10.1126/sciimmunol.adg7549.