Nature：基因“寻宝图”出新版！两种方法合体，疾病根源无处遁形

想象一下，你手上有两张藏宝图，一张标注了100个可能的藏宝点，另一张只标了3个，你会相信哪一张？在遗传学领域，科学家们正面临同样的“选择困难”，全球有超过4亿人受罕见病和复杂疾病困扰，而中国出生缺陷总发生率约5.6%，其中遗传因素贡献显著。为了找到致病的“罪魁祸首”，研究人员最常使用两种“寻宝图”：全基因组关联分析（GWAS）和罕见变异负荷检验。

问题是，这两张“地图”指出的方向常常不一致。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Specificity, length and luck drive gene rankings in association studies”的研究报告中，来自斯坦福大学等机构的科学家们通过研究终于揭开了谜底：原来它们本就不是竞争对手，而是最佳拍档。

双剑合璧：GWAS和负荷检验为何看到不同的风景？

文章中，研究人员对英国生物样本库中209种人类性状的基因数据进行了系统性对比，结果发现，GWAS像是一台“广角镜头”，能捕捉到与疾病相关的数百个基因，但其中不少是“多面手”，同时影响多种性状；而负荷检验则像“长焦镜头”，更擅长锁定那些对特定疾病“情有独钟”的基因。这就像用不同的滤镜看同一片星空，GWAS能看到所有亮星，而负荷检验只聚焦那些特定颜色的恒星。

进化之手：为何有些基因“隐身”了？

研究人员发现，造成这种差异的幕后推手正是进化本身。那些严重影响多个生命过程的“全能型”基因如果发生致命突变，就会被进化无情淘汰，这就是为什么负荷检验很难找到它们。相比之下，GWAS却能通过检测基因调控区域的细微变异，间接捕捉到这些基因的身影。研究者表示，进化就像一位严格的质检员，其能淘汰影响多个系统的严重缺陷，但放过了那些只在一个环节出问题的小毛病。

重新定义“重要基因”：重要性与特异性缺一不可

该研究提出了评估基因的新标准，不仅要看它对疾病的影响有多大（重要性），还要看它是否“专一”（特异性）。这就像选择结婚对象，你既希望TA对你很重要，也希望TA是个专一的人。如果一个基因同时具有高重要性和高特异性，其就很可能是理想的药物靶点—既能有效治疗疾病，又不会引起太多副作用。

全基因组关联分析（GWAS）与功能缺失性变异负荷检验（LoF burden tests）会优先识别不同的基因位点

突破局限：p值不再是“金标准”

更令人惊讶的是，研究显示传统的p值在评估基因重要性时表现不佳；p值只能告诉你“这个信号不是噪音”，但不能告诉你“这个信号有多重要”。为此，研究人员正在开发新的机器学习方法，将GWAS、负荷检验与细胞实验数据相结合，旨在更准确地评估每个基因的重要性。这或许将是一场革命，研究人员将能利用所有细胞层面的实验数据来理解人类层面的性状。

这项研究的现实意义深远，随着全球生物样本库的不断扩大和基因测序成本的下降，研究人员将能更精准地识别疾病相关基因，为药物研发提供更明确的方向。研究者表示，他们的目标不是二选一，而是让两种方法优势互补，就像同时使用广角和长焦镜头，才能拍出最完整的风景。

这项研究标志着遗传学研究进入了一个新阶段：从“哪种方法更好”的争论转向“如何让它们更好地协作”。未来，当医生面对患者的基因报告时，将能更准确地判断哪些基因变异真正值得关注，哪些可能只是“烟雾弹”。或许不久后，我们就能看到基于这种新思路研发的靶向药物，其更精准、更安全，就像配备了双导航系统的智能导弹，直击疾病要害。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Spence, J.P., Mostafavi, H., Ota, M. et al. Specificity, length and luck drive gene rankings in association studies. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09703-7