JCI Insight：靶向EBAG9可增强对T细胞的抗癌症免疫反应

T细胞通常善于消除病变细胞，但当涉及到肿瘤细胞时，它们似乎会失败。在一项新的研究中，来自德国马克斯-德尔布吕克分子医学中心的研究人员描述了是什么抑制了这种免疫功能，以及他们如何能够解除这种抑制并提高对癌症的免疫反应。相关研究结果近期发表在JCI Insight期刊上，论文标题为“EBAG9 controls CD8+ T cell memory formation responding to tumor challenge in mice”。论文通讯作者为马克斯-德尔布吕克分子医学中心的Uta Höpken博士。论文第一作者为马克斯-德尔布吕克分子医学中心的Armin Rehm博士和Anthea Wirges博士。

T细胞不断巡视血液、淋巴系统、组织和器官。如果它们遇到被病原体污染或损坏的细胞，它们会将其消灭。它们也能识别并摧毁癌细胞。但问题是，肿瘤细胞找到了逃避这一防线的方法。世界各地的科学家们正在努力防止这些规避动作，并利用T细胞进行针对癌症的免疫治疗。

这些作者如今发现了肿瘤细胞用来躲避身体免疫反应的一种机制。Rehm说，“在许多情况下，肿瘤细胞特别频繁地读取EBAG9基因。然后这些细胞会产生一种保护它们的蛋白。但EBAG9也会影响免疫系统的细胞，因为T细胞也会产生它。在T细胞中，EBAG9抑制了杀伤肿瘤细胞的酶的分泌。”

这些作者描述了他们如何在小鼠身上解除这种抑制。Wirges博士说，“我们关闭了EBAG9基因。这意味着我们可以阻止EBAG9在T细胞中的产生，并长期加强对癌症的免疫反应。”

EBAG9解除了免疫细胞的武装

科学家们已经知道，癌细胞可以战胜免疫细胞。这一知识导致了免疫检查点抑制剂的开发，这是一种已经在临床使用的免疫疗法。免疫检查点抑制剂使癌细胞很难欺骗T细胞使其认为自己是无害的。Rehm说，“但是EBAG9为癌细胞提供了另一道防御线，以对抗我们的免疫系统。它解除了免疫细胞的武装，阻止它们分泌会伤害癌细胞的物质。”

Rehm和Höpken早就猜测EBAG9会抑制T细胞。2009年，Rehm团队开发出一种关闭了EBAG9基因的小鼠模型。Rehm说，“没有EBAG9，这些小鼠的免疫系统工作得更好，它们能够更有效地对抗感染。”Höpken团队随后将缺乏EBAG9的小鼠与另一种自发形成白血病的基因改造小鼠模型进行杂交。Höpken说，“我们在很长一段时间内观察了这些经过双重基因改造的小鼠。它们的肿瘤发展比携带EBAG9的小鼠要慢得多。”

癌症和感染引发不同的免疫反应

Wirges使用单细胞RNA测序和生物信息学方法检查了EBAG9基因对T细胞的影响。除了证实EBAG9抑制T细胞反应外，这些数据还显示，对癌症的免疫反应与感染引发的免疫反应不同。

Rehm说，“关于免疫系统如何形成‘记忆’的知识来自于感染模型。它不能以1:1的比例转移到肿瘤上。T细胞通过其表面的信号分子识别病变或感染的细胞。当它们检测到这些有害结构时，它们会分化为细胞毒性T细胞和记忆T细胞。”

图片来自JCI Insight, doi:10.1172/jci.insight.155534。

细胞毒性T细胞分泌的蛋白会在靶细胞的膜上打孔，这样它们就可以进入靶细胞，通过中毒杀死靶细胞。被感染的组织还产生炎症信号分子，如细胞因子，召唤更多的T细胞并使它们成熟为记忆T细胞。记忆T细胞记录了免疫反应，这样免疫系统就不必在每次T细胞发现疾病时从头启动免疫反应。

想法：构建没有免疫刹车的CAR-T细胞

肿瘤在其早期阶段不会引起炎症。以前，科学家们认为这是因为T细胞不能很好地识别肿瘤细胞。Höpken说，“因为它们是由身体产生的，所以肿瘤细胞上可以识别为外来分子的表面分子非常少。但似乎这些最小的差异就足以让T细胞发现肿瘤细胞。当这些作者关闭EBAG9时，由此产生的免疫反应是惊人的。”Rehm指出，“这些未被抑制的T细胞非常早地、非常彻底地消灭了肿瘤细胞。这也构建了对肿瘤细胞的持久保护。最初的T细胞反应越强，随后的T细胞记忆就越好。”

Wirges说，“基于这些发现，我们如今想开发缺乏EBAG9的CAR-T细胞作为白血病的免疫疗法。”

CAR是嵌合抗原受体的意思，它是一种检测肿瘤细胞的人工受体，并被整合到患者自身的T细胞中。当患者接受CAR-T细胞输注时，这为他们的身体配备了能够对抗癌症的T细胞。这些作者预计，如果没有EBAG9，CAR-T细胞将变得更加有效。虽然这些细胞还需要一段时间才能进入临床试验阶段，但这很值得等待：“我们不只是希望这种疗法能带来更有效的白血病和淋巴瘤治疗方法。我们希望它能治愈它们”。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Armin Rehm et al. EBAG9 controls CD8+ T cell memory formation responding to tumor challenge in mice. JCI Insight, 2022, doi:10.1172/jci.insight.155534.