Redox Biology:科学家们揭示了NRF2激活癌症的一个特征

Keap1-NRF2通路是保护细胞免受广泛的亲电和氧化应激的关键信号节点。NRF2是一种转录因子，它调节大量细胞保护基因的表达，这些基因的蛋白产物协同作用，使细胞能够修复、适应和生存，以应对内源性和环境应激源造成的损害。

NRF2的活性受到Keap1的严格调控，Keap1是一种依赖于cullin 3的E3泛素连接酶的适配蛋白。在非应激条件下，Keap1以NRF2为靶标进行泛素化和蛋白酶体依赖的降解，在动态平衡条件下，NRF2靶基因的表达维持在较低水平。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.redox.2023.102904

近日，来自日本东北大学的研究者们在Redox Biology杂志上发表了题为“Immunoediting of KEAP1-NRF2 mutant tumours is required to circumvent NRF2-mediated immune surveillance”的文章，该研究揭示了这些对NRF2激活的癌症免疫原性的修饰抑制了免疫效应细胞的渗透和接触，并有助于形成免疫寒冷的肿瘤微环境，这是NRF2激活的癌症的一个特征。

在人类癌症中，Keap1-NRF2途径中的激活突变经常被观察到，并被阳性选择，因为它们赋予癌细胞转录因子NRF2的细胞保护功能。这会导致侵袭性肿瘤的发展，这些肿瘤对化疗化合物的治疗具有抵抗力。

最近的临床发展也表明，NRF2激活的癌症对免疫检查点抑制剂药物也有类似的耐药性。由于这些免疫调节疗法的作用机制与NRF2的经典细胞保护功能无关，目前尚不清楚NRF2活性的异常如何影响免疫系统的抗癌功能。

在此背景下，研究者发现在人类癌症中，NRF2激活的细胞是高度免疫编辑的，这使得癌细胞能够逃避免疫监视并发展为恶性肿瘤。这种免疫编辑的形式是减少MHC-I复合体的抗原呈递，加上NK细胞激活配体的表达减少。

免疫编辑在基因激活的KEAP1-NRF2突变细胞发生恶性肿瘤中的作用模型

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.redox.2023.102904

综上所述，研究者发现，为了克服NISP介导的免疫监测产生的负面选择压力，恶性NRF2激活的癌症被显著的免疫编辑以降低其免疫原性。这种免疫编辑主要采取的形式是减少MHC-I复合体的抗原提呈，同时减少NK细胞激活配体的表达。

因此，细胞毒性T细胞和其他免疫监视效应细胞无法准确地识别这些由NRF2激活的细胞是癌症，这导致它们恶性进展，并伴随着患者不良的预后。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Liam Baird et al. Immunoediting of KEAP1-NRF2 mutant tumours is required to circumvent NRF2-mediated immune surveillance. Redox Biol. 2023 Oct 10:67:102904. doi: 10.1016/j.redox.2023.102904.