结直肠癌总捣乱？原来是eIF2B复合物维持的p-eIF2α水平在撑腰，EMBO J最新研究揭示关键抗癌靶点！

在日常生活中，癌症的阴影始终笼罩着人们，而结直肠癌在众多癌症类型里，发病率不容小觑。身边或许就有这样的例子，原本健康的人，因结直肠癌，生活发生了翻天覆地的变化。目前的治疗手段，无论是手术、化疗还是放疗，都存在着一定的局限性，比如耐药问题使得治疗效果大打折扣，副作用也让患者承受着额外的痛苦。近期，EMBO J上刊载的一项研究Maintenance of p-eIF2α levels by the eIF2B complex is vital for colorectal cancer为结直肠癌的治疗带来了新的探索方向。

在细胞的微观世界里，蛋白质合成是维持生命活动的核心环节。正常情况下，mRNA翻译起始受到严格的调控，就像火车沿着轨道行驶一样，每个步骤都精准有序。然而，肿瘤细胞却像是脱缰的野马，为了满足自身快速增殖的需求，它们的蛋白质合成过程变得混乱无序，对翻译因子的依赖也与正常组织大相径庭。

研究人员发现，结直肠癌组织中磷酸化的eIF2α（p-eIF2α）水平显著高于正常组织。在对包含结肠黏膜、腺瘤和结肠癌样本的组织芯片进行研究时，清晰地看到随着疾病进展，p-eIF2α的磷酸化水平逐步上升。在小鼠模型和患者来源的类器官实验中，也得到了同样的验证。而且，有趣的是，虽然p-eIF2α通常会抑制蛋白质合成起始，但在结直肠癌中，整体蛋白质合成速率却反而增加。这一矛盾现象暗示着结直肠癌中存在特殊的翻译调控机制。

图 1：结直肠癌中磷酸化eIF2α水平升高

进一步研究发现，eIF2B复合物在其中扮演着关键角色。eIF2B复合物由多个亚基组成，其完整结构是发挥功能的基础。研究人员发现，敲低eIF2Bα和eIF2Bδ这两个负责感知p-eIF2α的亚基，会对细胞和翻译稳态产生不同影响。敲低eIF2Bα时，虽然整体蛋白质合成速率不受影响，但细胞周期会被阻滞在G1期，导致细胞数量减少；而敲低eIF2Bβγδ亚基，则会破坏eIF2B复合物，降低整体翻译速率，还会诱导细胞凋亡。

图 2：eIF2Bα和eIF2Bδ缺失对细胞和翻译稳态有不同影响

破坏eIF2Bα的同源二聚体，对结直肠癌细胞的生长和增殖会产生显著影响。研究人员通过特定突变破坏eIF2Bα的同源二聚体形成，结果发现细胞内p-eIF2α水平降低，CHOP蛋白水平升高，细胞增殖能力明显受损。这表明eIF2Bα对于维持eIF2B复合物的正常结构和功能，以及细胞对p-eIF2α的感知和响应至关重要。

在对eIF2Bα和eIF2Bδ的研究中，还发现eIF2Bα在结直肠癌中对于促进生长的mRNA翻译起着不可或缺的作用。通过核糖体分析实验发现，敲低eIF2Bα会特异性地影响与细胞增殖和生长相关的致癌途径中mRNA的翻译，使其翻译效率下降；而敲低eIF2Bδ时，虽然也会影响基因表达，但主要体现在转录水平，对翻译的影响与eIF2Bα不同。这意味着eIF2Bα能够驱动特定的翻译程序，对结直肠癌细胞的生长和增殖意义重大。

图 3：eIF2Bα对结直肠癌中促进生长的mRNA翻译至关重要

研究人员还在临床相关模型中进行了探索。他们发现，APC缺陷的肠道类器官对eIF2Bα有着高度依赖。在小鼠和患者来源的APC缺陷型类器官中，降低eIF2Bα的水平会显著降低类器官的活力，而野生型类器官则受影响较小。这一发现为将eIF2Bα作为治疗结直肠癌的潜在靶点提供了有力证据。

图 4：APC缺陷的肠道类器官依赖eIF2Bα，而野生型不依赖

综上所述，这项研究为结直肠癌的治疗带来了全新的思路。它揭示了eIF2B复合物在结直肠癌中的关键作用，尤其是eIF2Bα对肿瘤细胞增殖的重要影响。干扰eIF2B复合物对p-eIF2α的感知，特别是针对eIF2Bα进行干预，有望成为治疗结直肠癌的有效策略。虽然目前距离真正应用到临床还有一段距离，但这一研究成果为后续的研究和治疗提供了重要的方向，期待未来在这方面能有更多的突破，为结直肠癌患者带来更多的希望。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Škapik IP, Giacomelli C, Hahn S, et al. Maintenance of p-eIF2α levels by the eIF2B complex is vital for colorectal cancer. EMBO J. Published online February 27, 2025. doi:10.1038/s44318-025-00381-9