Molecular Cancer Therapeutics：我国学者发现一种可以杀死胰腺癌的分子

胰腺癌，是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤。发现晚、转移快和预后差是胰腺癌临床诊治的三大主要难题，超过80％的胰腺癌患者在诊断时往往已是晚期，因此胰腺癌也被称为“癌王”。

胰腺导管腺癌（PDAC），一种侵袭性且在很大程度上无法治愈的疾病，占所有类型胰腺癌的90%。胰腺导管腺癌细胞易发生铁死亡，这是一种最近发现的由铁引发的细胞死亡类型，已成为癌症研究的焦点。

PDAC的一个独特特征是KRAS和TP53基因的突变，它们驱动肿瘤的侵袭性并使肿瘤对化疗产生抗药性。由于尚无针对这些突变的药物和治疗方法，PDAC患者的治疗选择有限，治疗结果极差，5年生存率仅为12%。

近日，中国西安交通大学联合美国罗斯威尔公园综合癌症中心、纽约州立大学的研究人员在" Molecular Cancer Therapeutics "期刊上发表了一篇题为" Small Molecule MMRi62 Induces Ferroptosis and Inhibits Metastasis in Pancreatic Cancer via Degradation of Ferritin Heavy Chain and Mutant p53 "的研究论文。

该研究发现了一种可以杀死胰腺癌的分子，这种分子通过铁死亡途径抑制胰腺癌细胞的生长和转移，这一发现有望在未来促进胰腺癌新药的开发。

在该研究中，研究人员在体外和体内实验中分析了一种名为MMRi62的分子，它是一种主要的抗肿瘤药物，属于喹啉类，在药物开发中备受关注。

在体外实验中，研究发现MMRi62以铁代谢为目标，诱导细胞死亡来抑制PDAC细胞的增殖和生长。MMRi62诱导的PDAC细胞死亡是铁死亡的特征，其与自噬增加、活性氧物种增加以及铁蛋白受体（NCOA4）和铁蛋白重链（FTH1）的溶酶体降解有关。

除了诱导FTH1的降解，MMRi62还诱导突变体 p53 的蛋白酶体降解。有趣的是，MMRi62诱导的铁死亡发生在具有KRAS和TP53双突变或单TP53突变的PDAC细胞系中。

接下来，研究人员检测了MMRi62在原位异种移植PDAC小鼠肿瘤模型中的体内疗效。在肿瘤植入后，与对照动物的肿瘤相比，MMRi62显着抑制了原位肿瘤。

在小鼠模型中，MMRi62能够在体内抑制与NCOA4和突变型p53下调相关的小鼠肿瘤生长。

令人惊讶的是，MMRi62完全消除了原位肿瘤向远处器官的转移，这与MMRi62在体外抑制细胞迁移和侵袭的能力一致。

研究人员表示，MMRi62会导致FTH1蛋白以及一种在PDAC中发生突变的蛋白质降解，从而抑制转移和铁死亡，这是一种由游离细胞铁引发的细胞死亡形式。

尽管如此，研究人员强调，由于本研究中的动物数量有限，MMRi62对转移的影响需要使用更大的动物队列进行进一步研究。

综上所述，研究表明MMRi62是一种新型的铁死亡诱导剂，能够抑制PDAC生长和转移。p53和FTH1的双重靶向活性使MMRi62比其他铁下垂诱导剂更具优势。

进一步研究MMRi62诱导铁死亡的潜在机制，开发更好的MMRi62药物，可能会为PDAC等顽固性癌症带来新疗法。（生物谷Bioon.com）