Nat Commun：利用结构蛋白质组学确定了类固醇激素受体的激活机制

想象一种能够阻止癌症且无副作用或风险的药物。这一未来或许因由托罗大学药学院药学与生物医学科学系主任Raj Kumar博士领导的一项新的研究而更加接近。相关研究结果发表在Nature Communications杂志上。

Kumar实验室一直致力于研究类固醇激素受体（SHRs），这是癌症治疗中最常被靶向的蛋白之一。类固醇激素，如雌激素和睾酮，之所以成为靶点，是因为癌细胞中SHRs的水平高于正常水平，这可能促进乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌的发生。然而，由于这些抗激素药物也会与身体其他细胞（如子宫和骨骼中的细胞）上的SHRs结合，因此常常会引起副作用和风险。Kumar说，“当试图治愈乳腺癌时，却增加了子宫组织中雌激素的作用，这可导致子宫癌。”

他说，“基于SHR的内分泌癌症治疗的‘最高目标’是将SHRs的作用限制在特定的器官和基因靶点上。”为了做到这一点，人们需要更好地理解SHRs的结构以及它们如何与其他蛋白相互作用。

结构蛋白质组学揭示了progesterone反应元件（PRE）结合的异构体差异

这项新的研究首次详细揭示了这种类固醇激素受体复合物的结构。Kumar说道，“当我们了解整个SHRs结构，以及相关蛋白如何形成这种复合物时，就可以设计出能特异性靶向特定组织的药物。”SHRs复合物中的差异是激素——以及潜在药物——在不同类型细胞和组织中作用不同的原因。

对这些结构的有限理解阻碍了开发更有效、靶向性强且副作用极小或无副作用药物的努力。Kumar团队利用新型蛋白质组学技术揭示了这些结构的差异。

Kumar说，“据我们所知，这是首次在SHRs共激活复合物的结构中展示如此详细的结构信息。这项研究将极大提升我们预测性干扰SHRs信号传导的能力，并有望开发出治疗内分泌癌症时副作用极小或无严重副作用的更有效药物。”（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Matthew D. Mann et al, Structural proteomics defines a sequential priming mechanism for the progesterone receptor, Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-59458-y.