Cancer Res：空军军医大学邢金良等发现肝癌饿谷氨酰胺死活不一，MYC定调核糖体自噬正反馈
来源：iNature 2026-10-15 10:14
本研究确立MYC表达作为谷氨酰胺剥夺敏感性的关键决定因素，揭示核糖体自噬在谷氨酰胺剥夺触发的正反馈环路中的核心作用，并发现MYC在rRNA分解代谢中的非经典、支架样功能。
肿瘤细胞通常表现出优先摄取谷氨酰胺以支持升高的代谢需求。然而，靶向谷氨酰胺代谢的治疗潜力受到癌细胞对谷氨酰胺剥夺异质性应答的严重限制。
2026年9月29日，空军军医大学邢金良，任婷婷和何显力共同通讯在Cancer Research 在线发表题为MYC-Dependent rRNA Catabolism Stress Dictates Survival Heterogeneity of Hepatocellular Carcinoma Cells Under Glutamine Deprivation的研究论文。
该研究鉴定了一个在谷氨酰胺剥夺下被激活并决定细胞命运的核糖体自噬-腺苷-MYC正反馈环路。在敏感细胞中，高表达的MYC充当支架招募Unc-51样自噬激活激酶1，后者磷酸化核糖体蛋白L12以启动核糖体自噬。
该过程驱动广泛的rRNA分解代谢和活性氧爆发，最终导致细胞死亡。此外，该级联过程中产生的腺苷通过其3'-UTR区域增强MYC表达，将环路锁定为自我强化的超激活状态。相反，耐受细胞表现出较低的MYC表达，将环路限制为低活性和亚临界稳态，从而使得在谷氨酰胺剥夺下存活。
因此，MYC高表达肿瘤对单独谷氨酰胺酶抑制（CB-839）敏感，而MYC低表达肿瘤需要CB-839与促氧化剂（elesclomol）联合治疗以实现肿瘤根除。
本研究确立MYC表达作为谷氨酰胺剥夺敏感性的关键决定因素，揭示核糖体自噬在谷氨酰胺剥夺触发的正反馈环路中的核心作用，并发现MYC在rRNA分解代谢中的非经典、支架样功能。这些发现突显了一种克服靶向谷氨酰胺代谢主要瓶颈的潜在联合策略。
肿瘤细胞表现出“谷氨酰胺成瘾”，消耗细胞外谷氨酰胺以满足超出其内在生物合成能力的代谢需求。这种依赖在实体瘤中普遍存在，特别是在代谢活跃的肝细胞癌（HCC）中，谷氨酰胺发挥重要作用。它通过α-酮戊二酸补充TCA循环以提供能量和生物合成，通过GLUD1等酶促进NADPH产生，并为谷胱甘肽合成提供谷氨酸，共同形成核心抗氧化防御系统。
值得注意的是，肿瘤患者血浆谷氨酰胺常降低，肿瘤组织中谷氨酰胺浓度，特别是核心区域，低于正常组织或外周。因此，谷氨酰胺限制代表一种真实的肿瘤微环境应激，驱动适应。靶向这一连接合成代谢和氧化还原平衡的代谢节点，代表了HCC一种有吸引力且有前景的治疗策略。
谷氨酰胺代谢抑制剂的临床转化面临源于肿瘤细胞代谢可塑性和异质性的挑战。谷氨酰胺酶抑制剂在临床前HCC试验中显示出有限疗效，可能是由于毒物兴奋效应，即适度抑制触发适应性生存反应，降低疗效或诱导耐药。最近关于谷氨酰胺剥夺下细胞命运的研究聚焦于下游补偿通路，这些通路恢复氧化还原应激，如脂质重连、线粒体抑制或还原酶上调，以促进细胞存活。
然而，是否存在一个统一的上游决策中枢来整合应激信号、协调资源回收和转录重编程，并最终决定细胞命运，仍未知。这样一个调节中枢可能协调两个关键过程。首先，肿瘤细胞必须有效回收资源。核糖体作为营养储备库，其通过核糖体自噬的降解对于营养应激期间的资源重新分配至关重要。然而，核糖体自噬仅回收材料还是也产生命运决定信号仍不清楚。其次，肿瘤细胞必须重编程转录和生长。癌基因MYC是一个主合成代谢调节因子。
矛盾的是，在谷氨酰胺剥夺期间，同样的合成代谢驱动可能推动细胞走向能量耗竭。这表明MYC可能从促进生长转变为感知稀缺并在持续代谢压力下指导适应。然而，MYC如何感知资源应激以指导这些决定仍不清楚。
图1.靶向myc介导的谷氨酰胺依赖性HCC治疗（摘自Cancer Research）
在本研究中，作者揭示谷氨酰胺剥夺激活一个以MYC为中心的“核糖体自噬-腺苷-MYC”正反馈回路，其决定异质性细胞命运。通过整合来自核糖体自噬和腺苷的上游信号，MYC启动下游生死决定：在敏感细胞中，该回路驱动自我强化的rRNA分解代谢并触发致命性ROS爆发，而在耐受细胞中，回路活性被保持在临界阈值以下以避免氧化崩溃。
这项工作确立MYC为关键应激反应中枢，并提出一种克服代谢适应性以实现HCC精准治疗的新策略。
参考消息：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-26-0575
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