Nature：科学家如何利用遗传性的癌症风险来开发新型有效的个体化抗癌疗法？

在癌症研究的漫长征途中，科学家们一直在寻找那些能够预测癌症风险并为治疗提供线索的关键基因。作为 DNA 修复和肿瘤抑制的关键角色，BRCA2 基因一直是研究的焦点之一。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“BRCA2 prevents PARPi-mediated PARP1 retention to protect RAD51 filaments”的研究报告中，来自耶鲁大学医学院等机构的科学家们通过研究揭示了 BRCA2 基因一个此前未知的保护性机制，以及如何利用这一机制改进现有的癌症治疗药物。

在癌症的世界里，BRCA2 基因就像是一位“守护者”，其在细胞复制过程中能修复和稳定 DNA从而防止肿瘤的形成，然而当 BRCA2 基因发生突变时，DNA 修复过程就会受到损害，肿瘤形成的风险也会随之增加；BRCA2 基因突变与包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌等多种癌症的发生密切相关。近年来，科学家们发现，一种名为 PARP 抑制剂的药物能帮助许多 BRCA2 缺陷的癌症患者实现肿瘤的暂时缓解；然而他们并不完全理解 PARP 抑制剂是如何杀死癌细胞的，以及为什么这种治疗通常只能在有限的时间内有效。

本文研究的核心发现是 BRCA2 基因在 DNA 修复过程中一个此前未知的作用机制，文章中，研究人员利用生化和单分子分析技术揭示了 BRCA2、RAD51（一种帮助修复受损 DNA 的蛋白）和 PARP1（一种标记 DNA 损伤并招募修复分子的蛋白）之间的动态相互作用。BRCA2 的主要任务是调节 RAD51，从而确保 DNA 在细胞分裂过程中准确重组；然而当 PARP 抑制剂意外地将 PARP1 蛋白困在 DNA 上时，PARP1 蛋白会破坏修复复合体的稳定性，阻碍 RAD51 启动的 DNA 修复过程。让研究人员惊讶的是，BRCA2 基因能够有效保护这些修复复合体，维持 DNA 修复途径的完整性和功能，他们发现，当 PARP1 蛋白被抑制时癌细胞就会死亡，而正常细胞则能够耐受 BRCA2 途径的缺失，这一发现为理解 BRCA2 缺陷细胞对 PARP 抑制剂敏感的机制提供了新的视角。

BRCA2能调节RAD51细丝的不同状态

本文研究不仅揭示了 BRCA2 基因在 DNA 修复中的新角色，还为改进现有的 PARP 抑制剂治疗提供了新的思路；研究人员通过单分子定位显微镜技术，观察到 BRCA2 能够防止 PARP 抑制剂诱导的 PARP1 在同源重组修复位点的滞留。相比之下，BRCA2 缺陷的细胞在 PARP 抑制剂的作用下，PARP1 在这些损伤位点的滞留显著增加，这一发现表明，BRCA2 能通过防止 PARP1 的滞留从而保护 RAD51 介导的 DNA 修复过程。

此外，研究人员还发现，BRCA2 的全长蛋白能保护 RAD51 丝状结构从而防止 PARP 抑制剂介导的 PARP1 滞留所导致的不稳定性，这一保护机制对于维持 DNA 修复的准确性至关重要。通过深入研究 BRCA2、RAD51 和 PARP1 之间的相互作用，科学家们希望能开发出更有效的 PARP 抑制剂来延长其在 BRCA2 突变患者中的治疗效果。

本文研究不仅增加了研究人员对 BRCA2 基因在 DNA 修复中作用的理解，还为癌症治疗提供了新的方向，通过揭示 BRCA2 基因的保护机制，他们就有望开发出更精准的癌症治疗方法，从而减少癌症治疗的副作用并延长患者的生存期。未来，科学家们将进一步探索 BRCA2 基因在不同癌症类型中的作用机制，并开发新的 PARP 抑制剂来提高其治疗效果。尽管目前的研究还处于实验室阶段，但这些发现或能为癌症治疗带来新的希望。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Lahiri, S., Hamilton, G., Moore, G. et al. BRCA2 prevents PARPi-mediated PARP1 retention to protect RAD51 filaments. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-08749-x