西湖大学最新《Nature》

近年来，在大规模组学数据集上训练的基础模型日益被视为通往人工智能（AI）虚拟细胞的关键路径。然而，这些模型表征和预测动态细胞行为的能力仍受限于数据模态和学习架构。

代表性基础模型，如Geneformer、scFoundation和UCE，通过自监督预训练从转录组快照中学习通用嵌入。在Perturb-seq产生的扰动转录组数据集上训练的模型，如STATE、STACK、x-Cell和CellOT，进一步将这一策略扩展到建模细胞对扰动的反应。

同时，现有轨迹建模方法（如PRESCIENT、trajectorynet、DeepRUOT）被开发以更好地考虑细胞动态。总之，这些方法已大幅推进了细胞状态和转换的表征。然而，这些方法通常针对静态细胞嵌入、扰动终点或预定义潜在空间（如主成分分析嵌入）内的轨迹插值进行优化，而非从跨多样生物学背景的丰富时间分辨扰动动态中学习可迁移表征。

ProteinTalks工作流程概述（图源自Nature）

在此，研究人员从系统性扰动的乳腺癌细胞系中生成了超过3800万个时间分辨蛋白质丰度测量值，并开发了ProteinTalks，一种虚拟细胞模型。ProteinTalks的核心在于这一大规模动态蛋白质组学资源与模型架构的协同作用，实现了一种新的预训练框架，能够从时间分辨蛋白质组轨迹中学习可迁移的动态潜在表征。

通过建模蛋白质如何条件性地响应不同扰动，该方法使模型能够作为多种药物发现任务的操作性工具：预测药物疗效和协同作用、发现新药物组合、探究与耐药相关的蛋白质、对患者反应进行分层，以及为患者类器官优先筛选候选药物。

它还展现出稳健的可迁移性，可扩展到细胞系之外的患者来源类器官和临床活检样本，在评估方案下通常优于所选基准实现。总之，ProteinTalks展示了可扩展的可迁移动态表征预训练如何使操作性的、动态感知的、基于蛋白质组学的虚拟细胞模型推进计算机辅助药物发现。

本研究由西湖大学医学院助理研究员孙瑞博士、西湖大学医学院助理研究员钱鎏佳博士、北大研究院（现深势科技）算法工程师李永歌博士和哈尔滨医科大学刘通教授担任共同第一作者，西湖大学医学院郭天南教授、西湖实验室朱怡研究员、北京科学智能研究院温翰研究员、北京大学周沛劼研究员为文章共同通讯作者。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-026-11001-9