CD：万能辅助来了！协同增效多种靶向药物，SHP2抑制剂有望成为抗癌的“百搭好拍档”！

都说一个好汉三个帮，抗击癌症也同样如此。拿各种靶向药来说，虽然它们在不断发展，但靶向单一基因变异，顶多也就是长期控制病情，耐药和疾病进展仍然无法避免，接下来的后线治疗中，往往就需要其它药物来支援了。

但是熟悉靶向治疗的读者们也知道，不同类型癌症、不同驱动基因变异肿瘤的耐药机制，用千差万别来形容都不过分，特别是复杂的旁路耐药问题，理论上每一种机制的应对策略都不相同，想想都要头痛。

那能不能设计出一种“万能增敏剂”，通过调控关键信号通路，和各种靶向药来个百搭呢？科学家们还真找到了一个可行的靶点——SHP2（全称为：含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶），并开始针对它设计治疗药物。

在刚刚落幕的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，就有一款新型SHP2变构抑制剂（PF-07284892）公布了临床I期研究结果（摘要号：3020），让奇点糕眼前一亮的是，它能联合靶向ALK、BRAF、ROS1等不同驱动基因的多种药物，有效缩小难治肿瘤！更完整的研究论文也同步登上了知名期刊Cancer Discovery[1]。

论文首页截图

不少读者肯定会好奇，为什么靶向SHP2的治疗药物能够成为“万能增敏剂”呢？解释起来倒也不复杂：SHP2能够作用于多种受体酪氨酸激酶（RTK）的下游，介导RTKs活化引起的RAS/MAPK信号通路级联激活，因此许多与癌症关键生理进程有关的通路，如PI3K/AKT、RAS/ERK和JAK/STAT通路中，都有SHP2的参与[2]。

SHP2参与调控的癌症相关信号通路及影响

SHP2的过表达存在于许多癌症中，它在化疗和靶向药物治疗耐药中的作用，更是近年来的关注热点，不过多种在研SHP2抑制剂的临床前和临床早期研究都显示，让它去单打独斗可能并不明智，联合其它靶向药物可能收效更好。

因此在本次登上ASCO年会的临床I期研究中，研发方辉瑞公司和纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）等知名癌症中心的研究者们也大胆创新，允许在导入期（Lead-in Period）初步评估SHP2抑制剂的安全性、剂量限制性毒性（DLT）、药代动力学/药效学(PK/PD) 分析等情况后，就直接跳到联合治疗。

这样的研究设计一方面更符合抑制SHP2的作用机制，能够帮助新药“扬长避短”，另一方面也能尽早尽快控制患者病情，毕竟入组临床I期研究的往往都是经历多轮治疗的患者，早一天使用新药可能就多一份希望。

研究设计简图

从ASCO年会报告的数据来看，SHP2抑制剂与洛拉替尼等现有药物联合治疗，使3例患者达到部分缓解（PR）、6例患者病情稳定（SD）；而在发表于Cancer Discovery的论文中，研究者们详述了4例联合治疗收效显著的病例，分别是肺癌、结直肠癌、卵巢癌和胰腺癌，看来“万能增敏”真不是说说而已。

病例1

患者为ALK突变（EML4-ALK）晚期非小细胞肺癌，接受过克唑替尼、洛拉替尼等4种ALK抑制剂治疗，在洛拉替尼治疗期间发生病情进展，2周后停药并入组研究，但PF-07284892单药治疗6周后肿瘤增大50%，随即加用洛拉替尼联合治疗，使肿瘤缩小50%（与基线大小一致），达到PR且缓解维持4.5个月。

病例1治疗过程

病例2

患者为BRAF V600E突变晚期结直肠癌，既往接受过化疗、西妥昔单抗+BRAF抑制剂encorafenib联合治疗及呋喹替尼，入组研究后以PF-07284892单药治疗6周，但肿瘤增大43%，随即加用西妥昔单抗及encorafenib，再度治疗6周后腹膜靶病灶较前缩小22%，恶性腹水消退；至治疗18周时肿瘤缩小30%，病情控制持续6个月，是入组研究前西妥昔单抗+encorafenib控制时间的3倍。

病例2治疗过程

病例3

患者为KRAS G12D突变低级别浆液性卵巢癌，曾行根治性手术和术后辅助治疗，疾病复发后又接受多轮系统性治疗（化疗、PARP抑制剂、在研抗体偶联药物等），PF-07284892单药治疗6周后，靶病灶增大6%且患者腹痛等症状加重，遂加用MEK抑制剂binimetinib联合治疗，6周后肿瘤缩小34%，达到PR标准且缓解维持5个月，遗憾的是患者因水肿症状持续存在而停药。

病例3治疗过程

病例4

患者为ROS1融合阳性（GOPC-ROS1融合）晚期胰腺癌，既往接受过PD-1抑制剂+化疗联合方案及在研ROS1抑制剂（repotrectinib）治疗，PF-07284892单药治疗6周后肝脏靶病灶增大26%，遂加用洛拉替尼联合治疗，6周后靶病灶较联合治疗前缩小35%，达到PR标准且缓解维持7.5个月。

病例4治疗过程

治疗上述4例患者时，SHP2抑制剂与其它靶向药物联合使用，不仅都能有效缩小肿瘤、延缓病情进展，基于ctDNA检测的分析还显示，患者携带的驱动基因突变水平，也在联合治疗后显著降低，这也是提示免疫治疗见效的重要指标。

总而言之，这项临床早期研究的初步数据，提示SHP2变构抑制剂与现有靶向药物配合，能有效破解旁路耐药、助力后线治疗，但“SHP2抑制剂+X”联合治疗方案的实际临床价值，还有待研究继续推进，纳入更多患者后给出答案。