《自然·免疫学》：胆固醇，能给抗肿瘤免疫“加油”！最新研究发现，“胆固醇动员”是经典树突状细胞成熟和激活抗癌免疫应答的基础

近日，美国西奈山伊坎医学院团队在Nature Immunology期刊发表了最新研究成果，首次揭示经典树突状细胞（cDCs）可利用内部胆固醇储备，即经自身从头合成和从细胞外碎片中获取胆固醇，再利用胆固醇在细胞表面组装脂质纳米结构域，从而上调自身的成熟标志物表达水平、稳定免疫受体信号，该过程被称为“胆固醇动员”（cholesterol mobilization）。

胆固醇动员过程的存在，是后续cDCs成熟并激活抗肿瘤免疫应答的必要前提，研究还揭示了该过程中的关键调控因子，如cDCs需要通过尼曼-皮克病C1型蛋白（NPC1）进行胆固醇转运，而受体酪氨酸激酶AXL则是NPC1依赖性脂质纳米结构域构建的重要调控因子，将其敲除可增强cDCs成熟水平，可作为上调抗肿瘤免疫应答的治疗策略[1]。

论文首页截图

虽说cDCs通过向T细胞等抗癌主力军呈递抗原，激活免疫应答的功能广为人知，但在没迁移到肿瘤引流淋巴结前，日常稳态下的cDCs还是相当“安静”的，所以它们其实也有激活和成熟（稳态时的cDCs相对“幼稚”）的过程，也会发生各种各样的改变，但学界此前对cDCs本身改变的所知还非常有限，本次研究就是要填补这个知识空白。

研究者们首先对比了成熟cDCs（激活Toll样受体促成熟）和它们前身状态的转录组学数据，发现在常见的编码免疫相关功能基因之外，胆固醇合成和转运相关基因也有显著表达，且类似现象能在多个部位的肿瘤样本中被发现；细胞实验也显示，直接向cDCs“投喂”死亡上皮细胞的碎片，也可使cDCs内发生胆固醇的大量积聚，而通过各种方式干预cDCs的胆固醇代谢或吸收能力，就会直接影响它们的成熟水平，也就是说少了胆固醇动员真不行。

胆固醇动员是cDCs成熟的必要条件

为啥胆固醇对cDCs如此重要呢？研究者们推测，这可能是因为cDCs的多种成熟标志物，如干扰素γ受体和MHC-II类分子中都存在细胞膜表面脂质纳米结构域，而构建脂质纳米结构域就需要用到胆固醇，并通过标记和敲除实验证实，缺少胆固醇就会使cDCs无法正确构建成熟标志物的脂质纳米结构域，进而导致标志物表达下调且稳定性减弱，使cDCs成熟受阻。

缺少胆固醇使cDCs无法正确构建成熟标志物的脂质纳米结构域

按同样的逻辑推论，影响cDCs胆固醇合成和转运的各种因素，也会相应影响cDCs的成熟，AXL的调控作用就是这样被确认的：研究者们注意到，不同于大多数与胞吞作用（与cDCs成熟后吞噬和处理抗原有关）相关的受体，AXL的表达水平在cDCs成熟前后基本不变，而将它敲除则显著激活了cDCs转运和从头合成胆固醇的能力，也上调了cDCs成熟水平，AXL的负向调控则是作用于负责胆固醇转运的NPC1蛋白，即通过抑制胆固醇转运来束缚cDCs成熟。

AXL-NPC1信号轴对cDCs经胆固醇动员成熟有重要作用

成熟的cDCs呈递抗原能力会比成熟前更强，因此抑制AXL-NPC1信号轴就能够更好地解放cDCs激活T细胞、增强抗肿瘤免疫应答的能力，特别是AXL还是个已有在研新药的靶点，干预起来比调控cDCs的胆固醇代谢难度小得多，研究者们也在实验中证实了AXL抑制剂（bemcentinib）的抑癌效果，而且有些意外的是，对AXL抑制剂抑癌作用影响更大的竟然是CD4⁺T细胞，但CD8⁺T细胞也同样不可或缺。