改写遗传学规则！Science：基因的起点和终点并非孤立运作，起点决定终点

分子生物学家长期认为，基因的起点仅仅是转录过程的“启动开关”——DNA被复制为RNA，进而指导蛋白质合成。然而，波士顿大学与马萨诸塞大学陈医学院联合在《Science》上发表的最新研究，彻底颠覆了这一传统认知。研究发现，基因的起点和终点并非孤立运作，而是像一对默契的舞伴，在基因组中协同移动。这一机制重塑了细胞构建蛋白质的方式，也揭示了生物在进化中灵活适应的新路径。

“我们的工作改写了教科书，”该研究的共同通讯作者、波士顿大学生物学助理教授 Ana Fiszbein 强调，“基因的起点不仅决定转录从哪里开始，它还直接影响了转录在哪里结束，甚至决定了最终合成的蛋白质种类。”她进一步解释道：“我们过去教导学生，起点只负责‘鸣枪起跑’。而现在我们证实，它同样参与设定‘终点线’——基因的起点在暗中控制着它的终点。”

为了揭开这一规律，团队分析了来自 GTEx 项目的 17350 个人体组织样本（覆盖 54 种组织）和 ENCODE 项目的长读长 RNA 测序数据，发现超过 70% 的哺乳动物基因存在多个 TSS 和 PAS，但这些 “备选起点” 和 “备选终点” 并非随机搭配：比如 MYO10 基因在 H9 细胞中，从上游 TSS 启动的 mRNA，94% 会在 upstream PAS 终止；而从下游 TSS 启动的 mRNA，59% 会选择下游 PAS。这种 “序数匹配” 在不同组织中都稳定存在，哪怕某些基因在不同组织只表达一种 isoform（mRNA 变体），跨组织分析仍能发现 PITA 协同的痕迹。

为了证明这种关联是 “因果” 而非 “巧合”，团队用 dCas9-CRISPR 技术做了精准实验：激活 ZNF638 基因的上游 TSS 后，该基因的上游 PAS 使用量显著增加，下游 PAS 则减少；反之，激活下游 TSS 时，下游 PAS 的使用率也跟着上升。更关键的是，若删除下游 PAS，TSS 的选择虽会变化，却不会触发 PITA 协同。这说明 PITA 是 “单向调控”：起点决定终点，而非反之。

背后的 “导航动力”，来自 RNA 聚合酶 II（RNAPII）的延伸速度。这种负责将 DNA 转录为 RNA 的 “分子机器”，从不同 TSS 启动时会展现不同 “行驶速度”：从下游 TSS 出发的 RNAPII 延伸更快，能 “跑” 到基因末端的下游 PAS（这类 PAS 的序列强度通常更强）；而从上游 TSS 出发的 RNAPII 速度较慢，没等跑到下游强 PAS，就会在上游弱 PAS 处终止。团队用 “4sU-DRB 长读长测序” 直接观察到这一过程：比如 HNRNPL 基因的上游 TSS 启动的 RNAPII，平均只延伸 821 个核苷酸；而下游 TSS 启动的，能延伸 2606 个核苷酸，刚好够到下游 PAS。

这种协同还和基因的 “身材” 与 “结构” 有关。PITA 基因通常更长，TSS 之间、PAS 之间的间距也更大（至少 5kb 以上），且染色质上存在独特的 “绝缘亚域”——以上游 TSS 和下游 TSS 为边界，形成独立的转录区域，确保不同 TSS 启动的转录过程互不干扰。对比人与小鼠的同源基因还发现，某物种中更长的基因，更可能表现出物种特异性的 PITA 协同，说明基因长度进化可能推动了这种调控模式的形成。

这一突破性发现为疾病治疗开辟了新视野。当基因转录过程失调，蛋白质合成便可能出错，进而诱发肿瘤生长、神经系统疾病乃至发育障碍。理解起点与终点的联动关系，使科学家有望在不改变DNA序列的前提下，重新“编程”基因表达——恢复有益的蛋白质变体，同时抑制有害版本。

“起点或终点的错位绝非小事，”Fiszbein 指出，“它可能彻底翻转蛋白质的结构域，改变其功能。在癌症中，这样的翻转甚至能将抑癌基因转化为癌基因。”她补充道：“我们的研究表明，控制基因起点，就能间接控制其终点——最终决定细胞的行为轨迹。我们不仅是在绘制基因的调控图谱，更是在寻找操纵它们的‘新杠杆’。这或许将成为引导细胞回归正常状态的有力策略。”

研究团队通过整合海量基因组数据，并运用CRISPR基因编辑技术进行精准实验，验证了这一机制。当他们人为开启或关闭某个基因起点时，对应的终点也随之改变。值得注意的是，同一个基因能够生成数百种不同的蛋白质变体，有些甚至功能迥异、相互拮抗。

该研究的共同第一作者、Fiszbein实验室博士生 Christine Carroll 表示：“这项工作展现了现代数据驱动生物学的强大力量。大数据揭示了基因调控的全局规律，而精细的实验则解开了这些规律背后的分子机制。我们为基因调控增加了一个全新的维度——问题不再仅仅是‘开或关’，而是‘开启哪一版’。”

从癌症治疗到抗衰老研究，基因起止共舞的机制正成为生命科学的新热点。未来的药物开发或许不再局限于靶向基因本身，而是精准调控其转录起止的“舞蹈节奏”，在不动一字之码的情况下，改写生命的表达。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Ezequiel Calvo-Roitberg et al, mRNA initiation and termination are spatially coordinated, Science (2025). DOI: 10.1126/science.ado8279.